بر اساس مطالعه‌ای که پنجم ژانویه منتشر شده است، خود سیستم ایمنی بدن می‌تواند جلوی برخی تلاش‌ها را برای به بار نشستن سیستم اصلاح ژنی موسوم به کریسپر (CRISPR-Cas9) بگیرد.
امیدها برای رسیدن روزی که کریسپر بتواند جهش‌های ژنتیکی عامل بیماری‌ها را اصلاح کند، بالاست. با این حال، مطالعه‌ای جدید که در سرور bioRxiv منتشر شده و باید گفت که هنوز به دقیق مورد بازبینی قرار نگرفته، سؤالاتی اساسی را درباره‌ی احتمال موفقیت این روش ایجاد کرده است.
Nature نتایج این یافته‌ها را برای سیستم اصلاح ژنی محبوب کریسپر و دانشگاه‌ها و شرکت‌های توسعه‌دهنده‌ی آن مورد بررسی قرار می‌دهد.
نحوه‌ی عملکرد کریسپر چگونه است؟
CRISPR-Cas9 نوعی سیستم ایمنی ابتدائی است که در طیف وسیعی از میکروب‌ها پیدا می‌شود. این سیستم به آنزیمی متکی است که Cas9 نام دارد و بسته به توالی نوعی RNA راهنما که آن هم جزوی از سیستم است، محل‌هایی تعیین شده را روی DNA برش می‌دهد. محققان می‌توانند توالی این “RNA راهنما” را طوری تغییر دهند که آنزیم قطعات خاصی از DNA را ببرد و این توانایی امکان برطرف کردن جهش‌های عامل بیماری‌های ژنتیکی را فراهم می‌آورد.
با این حال پروتئین‌هایی مثل Cas9 می‌توانند موجب تحریک دیرپای سیستم ایمنی ما شوند. همچنین دو نسخه از این پروتئین که بیشتر مورد تحقیق بیولوژیست‌ها قرار داشته، متعلق به باکتری‌هایی است که می‌توانند در بدن انسان زندگی کنند. این مسأله شانس وجود پاسخ ایمنی در برخی افراد را مقابل Cas9 بالا می‌برد.
مقاله‌ی مرتبط: مروری بر روند توسعه سیستم اصلاح ژنی کریسپر از ابتدا تاکنون
نتایج این مطالعه چه بوده است؟
تیمی از محققان به سرپرستی متیو پرتیوس، هماتولوژیست اطفال و کِنِت وینبرگ از دانشگاه استنفورد، نمونه‌های خونی مربوط به ۲۲ نوزاد و ۱۲ فرد بزرگسال سالم را به منظور بررسی پاسخ ایمنی نسبت به دو شکل مورد استفاده‌ی آنزیم Cas9 آنالیز کردند.
نتایج نشان داد که بدن ۷۹ درصد از داوطلبان نسبت به آنزیم باکتری استافیلوکوکوس اورئوس و ۶۵ درصد نسبت به آنزیم استرپتوکوکوس پایوژنز آنتی‌بادی می‌سازد.
در آزمایشی مربوطه نیز در ۴۶ درصد از ۱۳ فرد بالغ سلول‌های T ساخته شد که Cas9 استافیلوکوکوس اورئوس را هدف قرار می‌دادند. هیچ سلول T علیه دیگر شکل آنزیم به وجود نیامد.
چرا این یافته‌ها اهمیت دارد؟
پاسخ‌های ایمنی بدن می‌تواند یک ژن‌درمانی را با شکست روبه‌رو کرده و حتی مشکلاتی را برای سلامتی فرد دریافت‌کننده‌ی درمان نیز به وجود بیاورد. آنتی‌بادی‌های علیه Cas9 می‌توانند به آنزیم درون جریان خون متصل شده و قبل از این که آنزیم بتواند کاری بکند، آن را از عملکرد ساقط نمایند. همچنین سلول‌های T که هدفشان Cas9 است، قادرند سلول‌هایی را که این پروتئین در آن‌ها بیان شده، نابود ساخته، سلول‌های اصلاح شده را بیرون ریخته و حمله‌ای بالقوه خطرناک را علیه بافت‌های گسترده‌ی بدن انجام دهند.
آیا این یافته‌ها ما را در بهت فروبرد؟
محققان ژن‌درمانی با تهدیدات پاسخ ایمنی ناآشنا نیستند، و گاهی اوقات قبل از شروع پروسه‌ی درمان، بیماران را بر اساس واکنش‌های احتمالی در برابر ترکیبات مورد استفاده در ژن‌درمانی غربال می‌کنند.
در نتیجه، تست افراد برای چنین واکنش ایمنی، شاید قسمتی از هر تلاش جدی برای گسترش کریسپردرمانی باشد؛ مخصوصاً اگر توسعه‌دهندگان قصد کسب مجوزهای مراجع رسمی نظیر سازمان غذا و دارو را داشته باشند.
یکی از این شرکت‌ها، Intellia Therapeutics در کمبریج است که در حال ارزیابی پاسخ‌های ایمنی به محصولات درمانی خود در جوندگان و پریمات‌های غیرانسانی است.
با این حال، مشکلاتی که در ارتباط با سیستم ایمنی است هیچ وقت نه در مطبوعات و نه در مجامع علمی محبوب نبوده‌اند. پرتیوس می‌گوید که محققان روش درمانی کریسپر را به چالش کشیده است. “ولی به نظر نمی‌آید کسی پیگیر باشد”.
خود پرتیوس مجذوب توسعه‌ی درمان‌هایی برای آنمی سلول داسی شکل است که بر پایه‌ی برداشت سلول‌های خونساز، تصحیح آن‌ها با روش کریسپر و تزریق‌شان به بیمار می‌باشد. چون قرار گرفتن در معرض آنزیم Cas9 خارج از بدن صورت می‌گیرد، به نظر نمی‌آید شاهد پاسخ ایمنی باشیم.
با این حال، پرتیوس راجع به بقیه‌ی کارآزمایی‌ها نگران است. “
واقعاً عقب‌افتادگی در زمینه‌ی اصلاح ژنتیکی است اگر یک روش درمانی Cas9 به بیماری داده شود و نتیجه یک پاسخ التهابی توکسیک باشد. ما امیدواریم این مطالعه بقیه را به این فکر بیاندازد که قبل از این که اتفاق بدی بیافتد، با دقت به همه چیز فکر کنند.
آیا این پایانی بر CRISPR-Cas9 در ژن‌درمانی است؟
نه، احتمالاً؛ با توجه به اشتیاق وصف‌ناپذیری که محققان برای کریسپر دارند و طی چند سال اخیر آن را به یک ترند تبدیل کرده‌اند و همچنین جایگزین‌های آنزیمی بسیار، احتمالاً این گونه نیست. “یک راه‌حل بالقوه‌ی دیگر، توسعه‌ی سیستم Cas9 از باکتری‌هایی است که انسان را آلوده نکرده یا در بدن کلونیزه نمی‌شوند. فکر می‌کنم این تحقیق، انگیزه‌ای برای آن گونه مطالعات خواهد بود”. همچنین این امکان را باید سنجید که می‌شود آنزیم را مهندسی کرد تا پاسخ ایمنی برنیانگیزد.
اولین کاربردهای کریسپر در کارآزمایی‌ها باید روی روش‌هایی تمرکز داشته باشد که مثل تحقیق پرتیوس روی سلول‌های خارج از بدن انجام می‌شود تا سیستم ایمنی درگیر نشود.
Intellia که روی Cas9 استرپتوکوکوس پایوژنز تمرکز کرده، در حال توسعه‌ی روش‌های درمانی است که آنزیم را برای مدت کوتاهی و فقط درون سلول‌ها تولید می‌کنند. این کار به طور بالقوه شانس تداخل ایمنی را حتی زمانی که اصلاح ژنی در سلول‌ها در جریان است، محدود خواهد کرد.
