چرا تومورهای سلول بازال هنگامی که مداوا قطع می‌شود، دوباره بازمی‌گردند؟

محققان مکانیسمی را کشف کردند که مشخص می‌کند چرا مهار کننده‌های hedgehog، سلول‌های سرطان پوست را کاملا از بین نمی‌برد.

Ann Arbor دانشکده پزشکی میشیگان: چه اتفاقی می‌افتد وقتی رایجترین و کم‌خطر‌ترین نوع سرطان، خطرآفرین می‌شود؟

یک مطالعه‌ی جدید نشان دهنده مکانیسمی است که چگونه سلول‌های سرطانی به مداوا پاسخ می‌دهند و ایده‌های جدیدی برای کنترل بیماری در هنگام وخامت پیش رو می‌گذارند.

کارسینوم سلول‌های بازال بسیار شایع است – به طوری که هر ساله حدود یک تا سه میلیون مبتلا تشخیص داده می‌شود؛ که به ندرت تهدید کننده‌ی زندگی است.

بیشتر آن‌ها توسط جراحی پاکسازی می‌شوند. اما برای درصد کمی از بیماران این تومور‌ها می‌توانند مشکل‌ساز شوند.

در بسیاری از موارد، سرطان نمی‌تواند به وسیله‌ی جراحی از میان برود؛ و این بستگی به محل وجود سرطان دارد.

گروه اندکی از بیماران، شرایط ارثی دارند که سندرم بازال سل نووس (basal cell nevus syndrome) یا سندرم گورلین نامیده می‌شود. (سندرم گورلین: یک بیماری ارثی اتوزومال غالب است؛ شامل کیست‌های متعدد فکی، اختلالات اسکلتی، کلسیفیکاسیون‌های اکتوپیک داخل جمجمه‌ای و بازال سل کارسینومای پوستی می‌باشد.) که مسبب رشد صدها تومور سلول‌های بنیادی در طول زندگی‌شان می‌شود.

داروی Vismodegib پا به عرصه نهاد. این دارو یک موفقیت اولیه در طول ترگت تراپی(درمان هدفمند) است که برای رسیدن به یک مسیر حیاتی در درمان کارسینومای سلول‌های بازال – که hedgehog نامیده می‌شود – استفاده می‌شود. با بلوکه کردن hedgehog، سلول‌های سرطانی می‌میرند. (hedgehog: مسیری سیگنالینگ است که در توسعه‌ی سرطان دخیل هستند.)

اما در اینجا مشکلی وجود دارد: وقتی که بیماران مصرف دارو را قطع کردند، سرطان اغلب در همان نقطه باز می‌گردد.

دکتر Sunny Wong استادیار پوست و سلول و زیست‌شناسی تکاملی در دانشگاه پزشکی میشگان اظهار می‌کند:

Vismodegib یک داروی بسیار اثر گذار است، اما بسیاری از بیماران باید در تمام طول عمرشان از آن استفاده کنند. ما فکر می‌کنیم که این دارو یک زیرمجموعه از سلول‌های تومور را به حالت رکود می‌برد و اجازه نمی‌دهد که رشد کنند، در عین حال آن‌ها را نیز نمی‌کشد.

در یک مطالعه که در زمینه‌ی سلول‌های سرطانی منتشر شد، محققان دو نوع جمعیت سلولی در تومورهای سلول بازال معرفی می‌کنند. بخش خارجی تومور، با سلول‌هایی پوشیده شده‌اند که با hedgehog‌ های محاصره کننده مواجه هستند. در مقابل سلول‌های داخلی، احتمال مرگشان با داروی Vismodegib حدودا 3 برابر بیشتر است.

دکتر Markus Erbel یکی از اعضای سابق تحصیلات تکمیلی دانشگاه پزشکی میشیگان، می‌گوید:

جالب‌ترین موضوع این بود که موقعیت نسبی یک سلول درون تومور می‌تواند تاثیر بزرگی بر حساسیت تومور نسبت به درمان دارویی داشته باشد.

   این تفاوت از مسیر Notch حاصل می شود و این که چگونه هر نوع سلول آن را فعال می‌کند. (مسیر سیگنالینگ Notch یک سیستم سیگنالینگ سلولی بسیار محافظت شده در اکثر موجودات پر‌سلولی است.) سطوح بالاتر Notch در سلول‌های داخلی تشخیص داده شد، در حالی که سلول‌های خارجی سطوح پایین Notch داشتند. (مسیر Notch در سلول‌های داخلی پیشرفته‌تر از سلول‌های خارجی است.) هنگامی که محققان مسیر Notch را به طور کامل خاموش کردند، با‌ وجود این‌که درمان با  Vismodegib ادامه داشت ولی سلول‌های تومورها اصرار به تکثیر داشتند. وقتی که آن‌ها دوباره مسیر Notch را روشن کردند، رشد تومورها متوقف شد. این آزمایش بر روی موش‌ها انجام گرفت.

سلول های بیرونی به غشای زیرین تومور متصل می شوند، جایی که سیگنالینگ Hedgehog زیاد و سیگنالینگ Notch کم است. محققان توضیح می دهند که این الگوی اجازه می دهد تا سلول های سرطانی در یک حالت عمدتا در حالت سکون باقی بمانند در حالی که بیمار داروی Hedgehog-inhibiting vismodegib را مصرف می‌کند. هنگامی که درمان دارویی متوقف می‌شود، سلول های خفته دوباره فعال می‌شوند.

Notch نقش کلیدی در پوست طبیعی دارد و شایع‌ترین جهش در سرطان‌های پوست است؛ که در حدود نیمی از بیماران ‌می‌شود.

کمتر از 1 درصد بیماران مبتلا به تومور‌های سلول بازال به داروی Vismodegib نیاز خواهند داشت.

Wong بیان می‌کند:

عوارض جانبی vismodegib تهدیدی برای زندگی فرد مداوا شونده محسوب نمی‌شود، با این وجود در باره نگرانی وجود دارد. بسیاری از بیماران قدرت چشایی خود را ازدست می‌دهند، دچار گرفتگی عضلات می‌شوند، وزن کم می‌کنند و کسل می‌شوند. این اثرات جانبی ممکن است باعث شود که برخی از بیماران مصرف دارو را قطع کنند.

مقاومت دارویی و استقامت تومور هر دو سبب به چالش کشیدن درمان با Hedgehog-blocking می‌شوند. این اولین بررسی است برای رفع مقاومت دارویی و توضیح می‌دهد که دارو چگونه اثر می‌گذارد  و در بسیاری از موارد از اثر گذاری‌اش کاسته می‌شود.

Eberl می‌گوید:

حذف سلول‌های توموری پایدار برای درمان بیمارانی که به کارسینومای سلول بازال بدخیم مبتلا شده‌اند، بسیار ضروری است.

محققان پیشنهاد می‌کنند که راه‌حل ممکن است تکامل دارو باشد. به این‌ صورت که با ایجاد تغییراتی در دارو، قادر شویم که ساختار تومور را عوض کنیم. در اینصورت است که سلول‌های مقاوم خارجی همانند سلول‌های داخلی به درمان پاسخ می‌دهند. تحقیقات بیشتری در حال انجام است در این مورد که چرا مکانیسم، پروتئین ها و مولکول‌هایی که در Notch هستند در مرگ سلولی تاثیر گذارند.