استفاده از بیماری هانتینگتون برای درمان سرطان

بیماری هانتینگتون، سلاح جدیدی در مبارزه علیه سرطان آشکار می‌کند.

دانشمندان، راه حل خلاقانه‌ای برای بیماری هانتینگتون یافته‌اند.

این بیماری باعث در هم شکستن عملکرد سلولهای عصبی در مغز می‌شود؛ درمانی برای آن وجود ندارد. ولی اگر یک مزیت در دسترس برای این بیماری کشنده‌ی ژنتیکی وجود داشته باشد، این است: داده‌های پزشکی نشان داده‌اند افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون در مقایسه با افراد سالم، 80 درصد شانس کمتر برای بروز سرطان دارند. ولی چرا؟

مارکوس پیتر و همکارانش در دانشگاه Northwestern شیکاگو، آزمایش‌ها و مطالعات مرتبط با این بیماری را ترتیب داده‌اند که نتایج آنها، بطور موفقیت آمیزی، ارتباط میان بیماری هانتینگتون و سلولهای سرطانی را نشان داده است: مداخله RNA.


مقاله مرتبط: آیا داروی موثر در درمان سرطان، می‌تواند بیماری هانتینگتون را درمان کند؟


کلید کشتن (the “kill-switch)

پیتر، استاد متابولیسم سرطان در دانشکده‌ی پزشکی فرایبورگ Northwestern، گفت در هر سلول، سیستمی تعبیه شده‌است سلول را قادر می‌سازد تا زمان نقص‌های جدی، خود را از بین ‌برد. این (سیستم) باعث ایجاد مکانیسم “کلید کشتن” شده‌است، و شامل عملکرد سیستم مداخله RNA می‌شود؛ این سیستم در سلولهای بدن بمنظور خاموش کردن بیان ژنهای بخصوصی استفاده می‌شود.

پیتر اذعان دارد: “این، ابزار جذابی برای بررسی ژنوم، با خاموش کردن انتخابی ژنهای منفرد و مشاهده‌ی وقایع سلول، است.”

تیم پیتر می‌تواند یک خاموش‌گر سلول را بکار گیرد؛ این خاموش‌گر یا بطور کلی RNAهای پیامبر (دستورات ساخت پروتئینها) را نابود می‌کند، یا mRNAها را می‌پوشاند و آنها را غیرقابل خواندن می‌کند و بدین ترتیب مرحله ساخت پروتئین متوقف می‌شود. روش اول، شامل RNAهای مداخله کننده کوچک (siRNAs) است که mRNAها را برش می‌دهند؛ و روش دوم بر پایه‌ی کاربردهای تنظیمی خانواده‌ای از RNAهای کوچک به نام microRNAs استوار است. هم siRNAs و هم microRNAs بمنظور شناسایی نقش آنها در درمان سرطان، بطور وسیعی مورد بررسی قرار گرفته‌اند.

پیتر و تیمش یافتند که آنها می‌توانند با siRNAs حاوی توالی‌های مشخصی، مرگ غیرقابل پیشگیری را در سلول‌های سرطانی القا کنند. آنها این سیستم را DISE نامیدند: death induced by survival cell elimination.

پیتر می‌گوید: “زمانیکه ما این نوع مرگ سلولی را توسط siRNAs القا می‌کنیم، دریافتیم که مسیرهای مرگ سلولی متعددی بصورت موازی، فعال می‌شوند، و قسمت جذاب آن این است که سلولها توانایی کسب مقاومت در مقابل این رخداد را ندارند.”

سلولهای سرطانی، برجسته‌ترین سلولها در مقوله مقاومت هستند. در طی زمان، بسیاری از روش‌های درمانی شکست می‌خورند زیرا سلولهای سرطانی سازگار شده و اجزای مسیر (مرگ سلولی) را طوری تغییر می‌دهند که برای مدت زیادی قادر به فعالیت نیست. ولی با مورد هجوم قرار دادن همه‌ی شبکه‌ی ژنی بقا، سلول بطور ساده‌ای overloaded می‌شود. و بهتر اینکه حساسیت به این درمان، با مواجهه‌های مداوم، تغییر نمی‌یابد.

گام منطقی بعدی

آندره مورمون، دانشیار Northwestern و مولف اول این پژوهش، گام بعدی را برای این ابزار قدرتمند، شناسایی کرد.

مورمن پیشنهاد داد اگر این کلید کشتن، یک مکانیسم زیستی اساسی است، پس باید افرادی با سیستم بیش فعال باشند که منجر به از دست دادن بافت‌های مشخصی می‌شود. به نوبه‌ی خود، این افراد شیوع سرطان پایین‌تری خواهند داشت. مطالعه او به بیماری‌های تکرار سه نوکلئوتیدی (trinucleotide repeat diseases) محدود شده‌است که بیماری هانتینگتون، یکی از این موارد است.

بیماری هانتینگتون با تکرار بیش از حد توالی نوکلئوتیدی CAG (cytosine-adenine-guanine) در ژنی تحت عنوان “huntingtin” که علت بیماری است، ایجاد می‌شود. افراد مبتلا به این بیماری، ممکن است دارای صدها توالی CAG باشند، درحالیکه افراد سالم، تقریبا 30 مورد از این توالی را دارند. فراوانی بیش از حد این توالی، که پروتئین گلوتامین را کد می‌کند، منجر به ایجاد شرایط سمی در سلول می‌شود. هر چه تعداد این توالی‌ها بیشتر باشد، زمان آغاز بیماری نیز زودتر است.

تکرارهای CAG در huntingtin می‌توانند پیچ خورده و پردازش شوند تا siRNAs فعال در مداخله‌ی RNAرا ایجاد کنند، و CAGهای کوچک حاصل، می‌توانند باعث مرگ سلولها شوند- ممکن است شما آنها را مولکولهای قاتل بنامید.

پیتر و همکارانش ویژگی‌های مبارزه با سرطان siRNAs بر پایه‌ی CAGرا با انتقال آنها به مدلهای موش مبتلا به سرطان تخمدان پیش بالینی، بررسی کردند. این انتقال توسط نانوذرات صورت گرفت.

پیتر اذعان دارد: “ما نانوذرات طبیعی تولید کردیم که آنها را قادر می‌سازد تا به siRNAs متصل شوند؛ و سلولها در معرض این نانوذرات قرار گرفته و آنها را بدون هیچ گونه تغییری بر آنها، بدرون خود منتقل می‌کنند. سلولها، نانوذرات را اینترنالیزه کرده و محموله را درون سلول آزاد می‌کنند.” نتایج مطالعه‌ی آنها در نشریه‌ی EMBO Reports منتشر شده‌است.

در بررسی‌ها، تومورهای موش پسرفت کرده و هنوز بعد از درمان، حساس باقی ماندند. هنوز کارهای زیادی لازم است تا انجام شود.

پیتر در نهایت می‌گوید: “ما باید بدنبال راهی بهتر برای تغییر این روش بمنظور اعمال بر روی موش باشیم، و امیدوارانه برای اعمال بر روی انسان؛ ولی اجزای تکنولوژیک متعددی مورد نیاز است تا به عناصر منتقل کننده‌ی siRNAs بدرون سلول، دست یابیم. البته، تمامی این گام‌ها، نیازمند ارتقا است، از انتقال گرفته تا پایدار ساختن، زیرا ما بر روی تمامی این جنبه‌ها کار می‌کنیم.”