احساس کردن طعم دلپذیر غذا ابتداً به دلیل فعال شدن سیستم بویاییست که به ما در تشخیص کیفیت چیزی که آن را مثبت تلقی می‌کنیم، کمک می‌کند. یک نوشیدنی خوب یا یک توت فرنگی وحشی مجموعه‌ای کامل از گیرنده‌های بویایی را فعال می‌کند که به ما در درک ماهیت مولکول‌های مختلف معطر کمک می‌کنند.
تمامی موجودات زنده توانایی شناسایی مولکول‌های شیمیایی محیط اطرافشان را دارند. بدیهیست که این توانایی در شناسایی غذاهای مناسب و اجتناب از غذاهای نامناسب و ناسالم، از نظر تکاملی و بقا، امتیاز بزرگی محسوب می‌شود. در حالی که ماهی گیرنده‌های بویایی نسبتاً کمی دارد، حدود صد عدد؛ در گونه‌‌ی مورد آزمایش اکسل (Axel) و باک (Buck)، یعنی موش، تعداد این گیرنده‌ها به یک هزار عدد می‌رسد. انسان‌ها تعداد گیرنده کمتری نسبت به موش دارند؛ علت این موضوع می‌تواند خاموش شدن برخی ژن‌ها طی تکامل باشد.
حس بویایی برای نوزاد تازه متولد شده پستانداران برای یافتن پستان مادر خود و خوردن شیر بسیار ضروری است. در غیر این صورت بدون کمک خارجی نوزاد پستاندار می‌‌میرد. از آن جایی که بسیاری از حیوانات بالغ محیط اطراف خود را به وسیله حس بویایی زیر نظر گرفته و ورودی‌ها را تفسیر می‌کنند، پس بویایی برای این دسته نیز از اهمیت بالایی برخوردار است. برای مثال اپیتلیوم بویایی در سگ نسبت به انسان چهل بار بزرگ‌تر است.
یک بوی منحصر به فرد می‌تواند یادآور خاطرات کودکی یا لحظات احساسی خوب یا بد زندگی باشد. از دست دادن حس بویایی نقصی جدی محسوب می‌شود زیرا دیگر قادر به احساس طعم غذاهای مختلف و فهمیدن علائم خطر از جمله دود آتش نخواهیم بود.
در سال ۱۹۹۱ ریچارد اکسل (Richard Axel) و لیندا باک (Linda Buck) کشف کردند که چگونه صد‌ها ژن در DNA انسان برای سنسور‌های بویایی واقع در نورونهای حس بویایی بینی کد گذاری شده‌اند. هر رسپتور پروتئینی است که با اتصال ماده معطر به رسپتور مخصوص به خودش تغییر شکل می‌دهد. این فرآیند باعث ایجاد یک سیگنال الکتریکی شده که به مغز فرستاده می‌شود. تفاوت‌های کوچک در رسپتور‌های بویایی مختلف به این معناست که هر ماده معطر باعث ایجاد یک پیام خاص از رسپتور مربوطه می‌شود. بوها از مواد مختلفی تشکیل شده‌اند و ما سیگنال‌های مختلف از گیرنده‌ها را به عنوان یک بوی مخصوص تفسیر می‌کنیم.
لیندا بروان باک
لیندا باک در سال ۱۹۴۷ در سیاتل، واشنگتن، ایالات متحده متولد شد. علاقه مادرش به معما و نبوغ پدرش زمینه‌ی علاقه وافر او به علم را فراهم نمود. لیندا باک آزاد بود تا علایق خود را دنبال کند و آموخت که همواره مستقل باشد و با دیده نقادانه تفکر کند. زمانی که دوره‌ی ایمونولوژی را در دانشگاه واشنگتن می‌گذراند، به بیولوژی علاقه‌مند شد. پس از دریافت مدرک لیسانس میکروبیولوژی خود در سال ۱۹۷۵ به دانشگاه تگزاس نقل مکان کرد و در سال ۱۹۸۰ از این دانشگاه موفق به دریافت دکترای ایمونولوژی خود شد. سپس به دانشگاه کلمبیا در نیویورک رفت و این سرآغاز همکاری وی با ریچارد اکسل بود.
ریچارد اکسل
ریچارد اکسل متولد سال ۱۹۴۶ در نیویورک، دانشمند آمریکایی تباریست که به همراه لیندا باک به افتخار تحقیق بر روی سیستم بویایی جایزه نوبل پزشکی و فیزیولوژی را دریافت کرد. اکسل مدرک لیسانس خود را از دانشگاه کلمبیا و مدرک پزشکی خود را از دانشکده پزشکی دانشگاه جانز هاپکینز دریافت کرد. در سال ۱۹۴۸ او به عنوان یکی از اعضای دانشکده پاتولوژی و بیوشیمی دانشگاه کلمبیا شناخته شد. اکسل در سال ۱۹۸۴ به عنوان محقق به موسسه پزشکی هاورد هیوز(Howard Hughes Medical Institute یا HHMI) پیوست.
سیستم بویایی اولین سیستم حسی ماست که عمدتاً با استفاده از تکنیک‌های مولکولی رمزگشایی شده است.
در سال ۱۹۹۱، اکسل و باک خانواده‌ای از ژن‌ها (حدوداً ۱۰۰۰ ژن مختلف و معادل سه درصد ژن‌های انسانی) را کشف کردند که گیرنده‌های بویایی اپیتلیوم بویایی را رمزگذاری می‌کنند. این گیرنده‌ها منطقه کوچکی را در قسمت فوقانی اپیتلیوم بینی بر روی سلول‌های گیرنده بویایی به خود اختصاص داده‌اند و در تشخیص مولکول‌های معطر استنشاق شده نقش دارند. اپیتلیوم بویایی شامل حدود ۵ میلیون نورون بویایی است که پیام‌ها را مستقیما به بولب بویایی مغز ارسال می‌کند. وقتی که رایحه‌ای یک نورون را تحریک می‌کند، سیگنالی در طول آکسون سلول عصبی حرکت می‌کند و به نورونهای بولب بویایی منتقل می‌شود. این ساختار، که در ناحیه جلویی مغز واقع شده است، مرکز ذخیره و بررسی حس بویایی است. از بولب بویایی، سیگنال‌های بویایی به قشر بالاتر مغزی، که با فرآیندهای آگاهانه تفکر در ارتباط است، و سیستم لیمبیک، که مسئول احساسات عاطفیست، ارجاع داده می‌شود.
اگر بخواهیم دقیق‌تر بررسی کنیم، مژههای روی سلول‌های بویایی محل تحریک و انتقال پیام بویایی هستند. مواجهه هر یک از مژههای ایزوله اپیتلیوم بویایی موش با بوهای مختلف منجر به تحریک آنزیم آدنیلیل سیکلاز (adenylyl cyclase) و بالا رفتن میزان AMP حلقوی می‌شود (همچنین افزایش اینوزیتول تری فسفات (inositol trisphosphate) در پاسخ به یک رایحه دیده می‌شود).
فعال شدن آدنیلیل سیکلاز وابسته به حضور GTP است و بنابراین به نظر می‌رسد پروتئین‌های متصل شونده به پروتئین G در این میان نقش میانجی گری دارند. به نظر می‌رسد، افزایش AMP حلقوی دپولاریزاسیون نورونهای بویایی را به وسیله فعال کردن مستقیم کانال کاتیونی نفوذپذیر از نوع cyclic nucleotide-gated تسهیل می‌کند (عملکرد این کانال‌ها در گروی اتصال یک نوکلئوتید حلقوی است). این کانال‌ها تا زمانی که نوکلئوتید‌های حلقوی به دومین سیتوپلاسمی آن‌ها متصل هستند باز می‌مانند و به همین دلیل می‌توانند تغییرات ایجاد شده در سطح داخل سلولی AMP حلقوی را به تغییراتی در پتانسل غشا تبدیل کنند.
این مشاهدات بیانگر روشی برای انتقال پیام‌های بویایی است؛ به این صورت که اتصال مولکول‌های یک رایحه به سطح خاصی از گیرنده، G پروتئین‌های مخصوصی را فعال می‌کند. در ادامه G پروتئین‌ها زنجیره‌ای از رویدادهای داخل سلولی پیام رسانی را آغاز می‌کنند که منجر به تولید پتانسیل عملی می‌شود که در طول اکسون حسی به سوی مغز روانه می‌شود. تعدادی انتقال دهنده عصبی و گیرنده هورمونی که به وسیله فعال سازی G پروتئین‌های خاصی پیام رسانی داخل سلولی را بر عهده دارند، شناخته شده است. همانند سازی ژنی (cloning) نشان می‌دهد که هر یک از این گیرنده‌ها بخشی از یک مجموعه بزرگ گیرنده‌های سطحی هستند که هفت بار از غشا عبور کرده‌اند. مسیر انتقال پیام‌های بویایی می‌تواند بیان گر این نکته باشد که گیرنده‌های بویایی نیز ممکن است عضوی از این خانواده بزرگ پروتئین‌های گیرنده باشند. بنابراين به نظر می‌رسد تشخيص بوهای محیط پیرامون با مکانيزم‌های سيگنالينگ ساير سيستم‌های هورمونی يا انتقال دهنده‌های عصبي مشترک است، اما قدرت گسترده تمایزی سيستم بویایی نیازمند پردازش عصبي بوها در مرتبه بالاتری است که اجازه دهد شخص تصور خود را از بوها داشته باشد. برای فهمیدن مسئله ادراک بویایی در سطح مولکولی، دانشمندان ۱۸ عضو مختلف یک خانواده بسیار بزرگ چندگانه ژنی را که پروتئین‌هایی با هفت دامنه خلال غشایی کد گذاری می‌کردند را تکثیر و مشخص کردند. بیان این پروتئین‌ها محدود به اپیتلیوم بویایی است. اعضای این خانواده ژنی احتمالاً گیرنده‌های بویایی فرد را کد می‌کنند.
نکته در خور توجه این پژوهش‌ها که باعث تحول مطالعه سیستم بویایی شد تأکید بر ژنتیک است. اکسل و باک به جای این که مستقیماً پروتئین‌های گیرنده را بررسی کنند، به جست‌وجوی ژن‌هایی پرداختند که شامل دستورالعمل‌های ساخت پروتئین‌های موجود در اپیتلیوم بویایی بودند.
تلاش‌های آنان در ابتدا راه به جایی نبرد. زیرا تعداد بسیار زیادی گیرنده بویایی وجود داشت که هر کدام تنها به مقدار اندکی بیان می‌شدند. تا این که باک ایده‌ای هوشمندانه به ذهنش خطور کرد. او با مطرح کردن سه فرضیه که فیلد مورد جست‌وجو را بسیار باریک‌تر می‌کرد توانست بر روی یک گروه از ژن‌ها که پروتئین‌های گیرنده‌های بویایی را کد می‌کردند، تمرکز کند.
اولین فرضیه او، که بر اساس شواهد مختلف آزمایش‌های گوناگون است، این بود که گیرنده‌های بویایی بسیار شبیه به رودوپسین (گیرنده پروتئینی در سلول‌های استوانه‌ای چشم) هستند. ردوپسین و حداقل چهل گیرنده پروتئینی دیگر، هفت بار از سطح سلول عبور می‌کنند، که به آن‌ها شکل ویژه مار مانند می‌دهد. آن‌ها همچنین از این نظر که از پروتئین G برای انتقال سیگنال به داخل سلول استفاده می‌کنند، مشابه هستند. از آن جا که بسیاری از گیرنده‌هایی از این دست توالی‌های DNA خاصی دارند، باک پروب‌هایی طراحی کرد که بتوانند این توالی‌ها را در یک مجموعه از DNA موش شناسایی کنند.
در ادامه او تصور کرد که گیرنده‌های بویایی، اعضای یک خانواده بزرگ از پروتئین‌های مرتبط هستند. بنابراین او به جست‌وجوی گروهی از ژن‌ها پرداخت که شباهت‌های مخصوصی داشتند. سوم، ژن‌ها تنها باید در اپیتلیوم بویایی موش‌ها بیان شوند. اگر آن‌ها تنها یکی از این معیار‌ها را رعایت می‌کردند باید به بررسی هزاران ژن دیگر نیز می‌پرداختند این کار آن‌ها را از سختی چندین ساله نجات داد. هر یک از این ژن‌ها با دیگری تفاوت داشتند اما همه با هم مرتبط بودند.
این پژوهش این امکان را فراهم ساخت تا حس بویایی را با تکنیک‌های جدید مولکولی و بیولوژی سلولی بررسی کرده و نحوه تمایز مغز بین بوها را متوجه شویم. همچین برای محققین این شرایط مهیا شد تا ژن‌های گیرنده‌های پروتئینی مشابه را در سایر گونه‌ها به وسیله کتابخانه‌های DNA در این گونه‌ها استخراج کنند. با این روش گیرنده‌های بویایی در انسان، موش، گربه ماهی، سگ و سمندر شناسایی شده است.
شگفت انگیزترین یافته گروه این بود که گیرنده‌های بویایی بسیار زیادی وجود دارد. ۱۰۰ ژن مختلفی که پژوهشگران در ابتدا شناسایی کرده بودند تنها گوشه‌ای از این حجم عظیم ژنی بود. به نظر می‌رسد بین ۵۰۰ تا ۱۰۰۰ گیرنده پروتئینی جداگانه در نورونهای بویایی موش و احتمالاً انسان وجود دارد.
یک نوع گیرنده بویایی در هر سلول گیرنده بویایی
اکسل و باک مستقلاً، به این نکته دست یافتند که هر سلول گیرنده فقط و فقط یکی از ژن‌های گیرنده بویایی را بیان می‌کند. بنابراین، همانند گیرنده‌های بویایی، انواع مختلفی از سلول‌های گیرنده بویایی نیز وجود دارد. با ثبت سیگنال‌های الکتریکی از هر سلول گیرنده بویایی، این امکان فراهم شد تا نشان داده شود که هر سلول نه تنها به مولکول خاص بویایی، بلکه به مولکول‌های مرتبط مختلف نیز واکنش نشان می‌دهد؛ هر چند با شدت‌های مختلف.
گروه تحقیقاتی باک حساسیت هر سلول گیرنده بویایی فرد را به رایحه خاص بررسی کردند. آن‌ها با استفاده از یک پیپت، محتویات هر سلول را تخلیه می‌کردند و به صورت دقیق نشان می‌دادند که کدام ژن گیرنده بویایی در آن سلول بیان می‌شود. به این ترتیب، آن‌ها می‌توانستند پاسخ به یک بوی خاص را با نوع خاصی از گیرنده‌ای که آن سلول داشت به هم ارتباط دهند.
اکثر رایحه‌ها از مولکول‌های مختلف تشکیل شده‌اند و هر مولکول بویایی چندین گیرنده بویایی را فعال می‌کند. این مورد منجر به ایجاد یک کد ترکیبی به نام الگوی بویایی (odorant pattern) می‌شود (تا حدودی چیزی شبیه به رنگ‌ها در یک لحاف چهل تکه یا یک موزاییک). این مبنای توانایی ما برای تشخیص و شکل دادن خاطرات حدود ۱۰۰۰۰ بوی مختلف است.
سلول‌های گیرنده بویایی نواحی کوچکی را در بولب بویایی فعال می‌کنند
یافته‌هایی که نشان می‌دهد هر سلول گیرنده بویایی فقط یک ژن گیرنده بویایی را بیان می‌کند بسیار غیر منتظره بود. اکسل و باک با تعیین سازمان دهی اولین ایستگاه رله در مغز پژوهش‌های خود را ادامه دادند. سلول گیرنده بویایی فرآیندهای عصبی خود را به بولب بویایی می‌فرستد، جایی که حدود ۲۰۰۰ ناحیه کوچک مشخص، به نام گلومرول (glomeruli) وجود دارد. در نتیجه، تعداد سلول‌های گیرنده‌ی بویایی حدود دو برابر تعداد گلومرول‌ها است.
اکسل و باک به طور مستقل نشان دادند که سلول‌های گیرنده که همان گیرنده‌ی مشابه را بر سطح خود دارند، فرآیندهای خود را به همان گلومرول همسو می‌کنند، و گروه تحقیقاتی اکسل از تکنولوژی ژنتیک پیشرفته برای نشان دادن نقش این گیرنده‌ها در موش‌ها طی این فرآیند استفاده کرده است. همگرایی اطلاعات از سلول‌هایی با گیرنده یکسان به گلومرول یکسان نشان داد که گلومرول‌ها خصوصیت‌های قابل توجهی دارند.
در گلومرول‌ها، ما علاوه بر پردازش اطلاعات سلول‌های گیرنده بویایی، ارتباط آن‌ها را با سطح بعدی سلول‌های عصبی، سلول‌های میترال (mitral cells) را مشاهده می‌کنیم. هر سلول میترال تنها توسط یک سلول گلومرولی فعال می‌شود و در نتیجه، اختصاصیت جریان اطلاعات حفظ می‌شود. از طریق پردازش‌های طولانی عصب، سلول‌های میترال اطلاعات را به چند بخش مغز ارسال می‌کنند. باک نشان داد که این سیگنال‌های عصبی به نوبه خود به منطقه‌های کوچک تعریف شده در قشر مغزی می‌رسند. در این جا اطلاعاتی از چندین نوع گیرنده‌های بویایی به صورت یک الگوی مشخص از هر رایحه ترکیب می‌شوند. این الگو‌ها تفسیر شده و تجربه‌ای آگاهانه از بوی قابل تشخیص را ارائه می‌دهند.
فرومون و حس چشایی
به نظر می‌رسد اصول کلی که اکسل و باک برای سیستم بویایی کشف کرده‌اند قابل تعمیم به دیگر سیستم‌های حسی نیز می‌باشد. فرومون‌ها مولکول‌هایی هستند که می‌توانند بر رفتارهای مختلف اجتماعی بویژه در حیوانات تأثیر بگذارند. اکسل و باک، مستقل از یکدیگر، کشف کردند که فرومون توسط دو خانواده دیگر از GPCR تشخیص داده می‌شود و در قسمت‌های مختلفی از اپیتلیوم بینی قرار دارد. جوانه‌های چشایی زبان، یک خانواده دیگر از GPCR دارند، که با حس چشایی مرتبط است.
