توضیح دارو
آتروواستاتین یک داروی ضد چربی از گروه داروهای استاتین‌ها است که نخستین بار در سال ۱۹۸۵ به دست دکتر Bruce Roth ساخته شد و در سال ۱۹۹۶ توسط سازمان غذا و داروی آمریکا تأیید شد. آتروواستاتین برخلاف سایر اعضای استاتین‌ها، یک ترکیب فعال می‌باشد و از این رو، نیازی به پردازش داخل بدن برای فعال شدن ندارد. این دارو در بین داروهای استاتین بیشترین کاربرد را دارد.
ساختار
فرمول شیمیایی
C۳۳H۳۵FN۲O۵
اندیکاسیون
آتروواستاتین برای درمان انواع دیس‌لیپیدمی استفاده می‌شود؛ از جمله:
- هیپرلیپیدمی اولیه و دیس‌لیپیدمی توأم در بزرگسالان
- هیپرتری‌گلیسریدمی
- دیس‌بتالیپوپروتئینمی اولیه
- هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت
- هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت در بیماران نوجوانی که رژیم غذایی اصلاح نشده دارند
دیس‌لیپیدمی عبارت است از افزایش سطح کلسترول، تریگلیسرید یا هر دو و همچنین سطح پایین لیپوپروتئین‌های با چگالی بالا (HDL) در پلاسما. این وضعیت باعث افزایش خطر آترواسکلروز می‌شود.
آتروواستاتین همراه با تغییر در رژیم غذایی در بیماران دارای ریسک فاکتورهای قلبی و یا پروفایل غیرطبیعی لیپید برای پیشگیری از حوادث قلبی-عروقی استفاده می‌شود.
آتروواستاتین می‌تواند برای پیشگیری از سکته قلبی (MI)، سکته مغزی، جراحی پیوند رگ برای خونرسانی به بافت و آنژین در بیمارانی که بیماری کرونری قلبی ندارند اما عوامل خطر زیادی دارند و بیماران دارای دیابت نوع ۲ که مشکل عروق قلبی ندارند استفاده شود.
آتروواستاتین می‌تواند برای پیشگیری از سکته‌های قلبی غیرکشنده، سکته‌های مغزی کشنده و غیر کشنده، جراحی پیوند رگ برای خونرسانی بافت، بستری شدن بر اثر نارسایی احتقانی قلب و آنژین در بیماران دارای بیماری کرونری قلب استفاده شود.
اصطلاح حوادث قلبی-عروقی به همه‌ی شرایطی که می‌توانند به بافت قلب آسیب بزنند و در خونرسانی اختلال ایجاد کنند، دلالت دارد.
فارماکودینامیک آتروواستاتین
اثرات آتروواستاتین باعث کاهش سطح لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) یا همان چربی بد، کلسترول توتال، آپولیپوپروتئین ب، VLDL یا کلسترول very low-density lipoprotein و تریگلیسرید می‌شود و نیز سطح HDL یا چربی خوب را افزایش می‌دهد. آتروواستاتین در بیماران دارای دیس‌بیتالیپوپروتئینمی، سطح کلسترول از نوع لیپوپروتئین با چگالی متوسط (intermediate-density lipoprotein) را نیز کاهش می‌دهد.
تخلیه‌ی جزئیِ کلسترول سلول باعث افزایش بیان گیرنده‌های LDL در سلول‌های کبدی می‌شود. این کار باعث جمع آوری LDL از خون می‌شود و سطح آن پایین می‌آید.
در کارآزمایی‌های بالینی، مشخص شده است که اثر آتروواستاتین بر کلسترول توتال، تریگلیسرید و LDL به دوز وابسته است و می‌تواند ۳۶ الی ۵۳ درصد سطح LDL را کاهش دهد.
استفاده از آتروواستاتین برای پیشگیری در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، باعث کاهش ۳۶ درصدی سکته قلبی غیرکشنده و بیماری‌های کرونری قلب می‌شود. همچنین در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲، آتروواستاتین باعث کاهش ۳۷ درصدی بیماری‌های قلبی-عروقی می‌شود.
پیشنهاد شده است که استفاده از آتورواستاتین می‌تواند در هماتوم‌های مزمن زیرجلدی باعث کاهش آنژیوژنز شود.
مکانیسم اثر آتروواستاتین
آتروواستاتین یک ماده‌ی رقابتی برای ۳-هیدروکسیل-۳-متیل گلوتاریل کوآنزیم A ردوکتاز یا HMG-CoA می‌باشد. این ماده با اتصال به محل کاتالیتیک آنزیم اثر می‌کند. HMG-CoA ردوکتاز آنزیمی است که احیای HMG-CoA را کاتالیز می‌کند تا تبدیل به موالونات شود. این مرحله باعث محدود کردن نرخ سنتز کلسترول در کبد می‌شود. بنابراین، بلوکه کردن این آنزیم باعث کاهش ساخت کلسترول جدید (de novo) خواهد شد.
مکانیسم افزایش سطح HDL هنوز ناشناخته است.
شاید این مطالب نیز برای شما مفید باشد:
جذب آتروواستاتین
پروفایل آتروواستاتین وابسته به دوز بوده و فارماکوکینتیک آن غیر خطی است. بعد از مصرف دارو به صورت خوراکی، به سرعت جذب می‌شود. مصرف ۴۰ میلی‌گرم از دارو، باعث رسیدن حداکثر سطح دارو در خون به ۲۸ نانوگرم در هر میلی‌لیتر خون در عرض ۱-۲ ساعت پس از مصرف می‌شود و سطح AUC نیز ۲۰۰ نانوگرم در هر میلی‌لیتر خون خواهد بود. زیست فراهمی دارو ۱۴ درصد است.
استفاده از آتروواستاتین همراه با غذا باعث طولانی شدن Tmax و کاهش Cmax و AUC می‌شود.
حجم توزیع
حجم گزارش شده از میزان توزیع آتروواستاتین ۳۸۰ لیتر است.
اتصال به پروتئین
آتورواستاتین بسیار محکم به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود و بیش از ۹۸ درصد دوزی که وارد بدن شده است به صورت متصل به پروتئین‌ها در گردش است.
متابولیسم آتروواستاتین
آتروواستاین در کبد متابولیزه شده و از طریق صفرا دفع می‌شود. متابولیزه شدن توسط سیتوکروم P450 3A4 انجام می‌شود و مسیرهای متابولیکی عمدتاً باعث تولید متابولیت‌های هیدروکسیل شده‌ی ارتو- و پارا- می‌شوند. همچنین متابولیت‌ای مختلف بتااکسیداسون نیز ساخته می‌شوند. متابولیسم آتروواستاتین با واکنش‌های اکسیداسیون، لاکتونیزاسیون و گلوکرونیداسیون کنترل می‌شود.
متابولیت‌های هیدروکسیل‌شده‌ی ortho- و para- ی آتروواستاتین، ۷۰ درصد از فعالیت ضد HMG-CoA ردوکتازی را برعهده دارند. بعد از ساخته شدن این متابولیت‌های ماژور، با مکانیسم گلوکرونیداسیون (اضافه شدن اسید گلوکرونیک) توسط آنزیم‌های UGT1A1 و UGT1A3 فرآوری می‌شوند.
مسیر امحا (نحوه پاکسازی)
آتروواستاتین عمدتاً از طریق صفرا دفع می‌شود بدون این که وارد چرخه‌های کبدی شود. دفع کلیوی آتروواستاتین بسیار اندک بوده و کمتر از ۱ درصد را تشکیل می‌دهد.
نیمه عمر آتروواستاتین
نیمه‌عمر این دارو ۱۴ ساعت است درحالی که نیمه‌عمر متابولیت‌های آن به ۳۰ ساعت نیز می‌رسد.
کلیرانس (برداشت از خون)
کلیرانس کلسترول در آتروواستاتین ۶۲۵ میلی‌لیتر در هر دقیقه گزارش شده است.
سمیت
LD50 آتروواستاتین (LD50 حداقل میزان سمی است که ۵۰ درصد از افراد مصرف کننده آن می‌میرند) در موش بیش از ۵۰۰۰ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن است. در موارد اوردوز با مصرف آتروواستاتین موارد زیر گزارش شده است: علائم تنفسی پیچیده، یرقان (زردی)، آسیب کبدی، ادرار تیره، درد عضلانی و تشنج. در زمان اوردوز، درمان علامتی توصیه می‌شود و با توجه به اتصال زیاد به پروتئین‌های پلاسما، دیالیز خون نتیجه‌ی قابل توجهی نخواهد داشت.
در مطالعات درمورد کارسینوژن بودن، دوزهای بالای آتروواستاتین شواهدی بر رابدومیوسارکوما (سرطان بدخیم عضلات اسکلتی)، فیبروسارکوما، آدنومای کبدی و کاریسنومای کبدی مشاهده شد.
در مطالعات باروری، دوزهای بالای آتروواستاتین باعث ایجاد آپلازی، آسپرمی (عدم ساخت اسپرم)، بیضه‌ها و اپی‌دیدیم‌های با وزن کمتر، حرکت کمتر اسپرم، کاهش غلظت سر اسپرماتید و افزایش میزان اسپرم‌های غیرطبیعی شد.
این دارو در تست‌های مربوط به جهش‌زا بودن، از خود جهش‌زایی نشان نداد.
اثر
اثر بر انسان و پستانداران دیگر
