نابینایی ارثی که با تحلیل رفتن سلولهای حساس به نور (فوتورسپتورها) در چشم ایجاد می‌شود، میلیونها نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد. با وجود اینکه سلولهای جساس به نور از بین رفته‌اند، سلولهای واقع در عمق شبکیه که بطور طبیعی نمی‌توانند نور را حس کنند، دست نخورده باقی می‌مانند. رویکرد درمانی امیدوارکننده‌ی جدیدی بر پایه اپتوژنتیک، پروتئینهای حساس به نور را در این سلولهای دست نخورده بیان کرده و آنها را به فتورسپتورهای جایگزین مبدل می‌سازد؛ با این رویکرد، بینایی باز می‌گردد. با این حال، فاکتورهای بسیاری، درمان اپتوژنتیکی بالینی را که از پروتئینهای مرسوم حساس به نور استفاده می‌کند، محدود می‌کنند؛ زیرا آنها شدتهای نور بالای غیرطبیعی و آسیب زا نیاز دارند؛ همچنین اعمال کردن مکانیسم پیام رسانی خارجی درون سلولهای مورد نظر شکبیه، مورد نیاز است.
مطالعه جدید که در نشریه PLOS Biology از وان ویک و همکارانش منتشر شد، نشان داد که چگونه پروتئینهای اپتوژنتیکی می‌توانند باعث نزدیک شدن این تکنولوژی امیدوارکننده به کاربرد درمانی شوند. دکتر سونجا کلینوگل، مولف مسئول پژوهش می‌گوید: “ما این سوال را می‌پرسیم، آیا ما قادر هستیم پروتئینهای فعال شونده توسط نور طراحی کنیم که مسیرهای پیام رسانی خاصی را در سلولهای مشخصی فراهم کند؟؛ به بیان دیگر آیا مسیرهای طبیعی پیام رسانی در سلولهای هدف می‌توانند بجای فعال شدن با نوروترنسمیتر آزادشده از یک نورون، توسط نور فعال شوند.”
هدف مهندسی مولکولی، دست یابی به سازگاری حداکثری با پیام رسانی طبیعی ضمن حفظ کردن مزیتهای پروتئینهای مرسوم اپتوژنتیکی مانند سینتیک سریع و مقاومت در معرض تابش نور است.
پروتئین حساس به نور جدید، که Opto-mGluR6 نامیده شد، یک پروتئین دوگانه شده‌است؛ این پروتئین از زنجیره‌های حساس به نور رنگدانه نوری شبکیه‌ای ملانوپسین و گیرنده متابوتروپیک گلوتاماتی بر روی سلولهای دوقطبی تشکیل شده‌است. گیرنده متابوتروبیک گلوتاماتی مستقر بر سلولهای دوقطبی، بطور طبیعی توسط گلوتامات ازادشده از گیرنده‌های نور فعال می‌شود و سیگنال ورودی را از طریق یک مسیر آنزیمی درون سلولی تقویت می‌کند. برخلاف رودوپسین، بعنوان مثال، “آنتن نور” ملانوپسین به رنگ پریدگی (کاهش حساسیت به نور) مقاوم است. به بیان دیگر، قدرت پاسخ Opto-mGluR6 هیچ موقع کاهش نمی‌یابد، بستگی ندارد که این پروتئین چه تعداد و با چه شدتی در معرض نور قرار گرفته باشد. علاوه بر این، بدلیل اینکه Opto-mGluR6 پروتئین دوگانه‌ای است که شامل دو پروتئین شبکیه‌ای است، توسط سیستم ایمنی (بعنوان عامل خارجی) شناسایی نمی‌شود. این مورد، پیشرفت دیگری در مقابل پروتئینهای اپتوژنتیکی مرسوم است.
در مطالعه آنها، وان ویک و همکارانش سلولهای دوقطبی شبکیه را هدف قرار دادند؛ این سلولها بطور طبیعی پیامهای ورودی را از فوتورسپتورها دریافت می‌کنند. مزیت هدف قرار دادن این سلولها در انتهای فوقانی آبشار بینایی این است که پردازش بینایی بطور حداکثری مورد استفاده قرار می‌گیرد. تبدیل کردن گیرنده‌های شیمایی طبیعی (mGluR6) به یک گیرنده فعال شونده توسط نور، حفظ پیام رسانی عادی را در سلولهای دوقطبی تضمین می‌کند؛ در ضمن حساسیت بالا نسبت به نور و پاسخ گویی “طبیعی” سریع را ایجاد می‌کند. در این مطالعه، این اصل اثبات می‌شود که موشهای مبتلا به Retinitis pigmentosa می‌توانند بمنظور کسب دوباره بینایی، درمان شوند. دکتر کلاینلوگل اذعان دارد: “درمان جدید، می‌تواند در آینده بینایی را به بیمارانی که از هرگونه تحلیل فوتورسپتورها رنج می‌برند، بازگرداند. بطور مثال، بیمارانی که از انواع شدید تحلیل ماکولار مرتبط با سن رنج می‌برند. این بیماری، اختلالی شایع است که در درجات مختلف یک نفر از هر ده نفر را در سن بالای ۶۵ سال، مبتلا می‌کند.”
دکتر کلاینگول همچنین می‌افزاید: “پیشرفت عمده‌ی رویکرد جدید این است که بیماران قادر خواهند بود تا در شرایط نور روز طبیعی بدون نیاز به شدت دهنده‌های نور یا عینکهای مبدل تصویر، ببینند. و همچنین حفظ کردن تمامیت آبشارهای آنزیمی درون سلولی. با وجود تنظیم پیچیده این آبشارها در سطوح مختلف، از طریق این آبشارها، mGluR6 ثبات پیام رسانی بینایی را تضمین می‌کند.”
mGluR6 در سلولهای دوقطبی، متعلق به خانواده بزرگ گیرنده‌های خلال غشایی مرتبط با پروتئین G (GPCRs) است. رویکرد جدید مهندسی پروتئین دوگانه مقاوت در برابر رنگ پریدگی یا Opto-GPCRs ، امکانات جدیدی را فراهم می‌آورد. برای مثال، بدلیل اینکه GPCRs اهداف اصلی مداخلات دارویی هستند، Opto-GPCRs می‌تواند در درمان شرایطی چون درد، افسردگی و صرع مورد استفاده قرار گیرد.
مقاله مرتبط: اپتوژنتیک: شناسایی هدف‌های جدید برای مداخله
