لوسمی پرومیلوسیتی حاد (APL) چیست و چگونه درمان می شود؟

اپیدمیولوژی AML

لوسمی میلوئیدی حاد (AML) نوعی نئوپلازی است که با انفیلتراسیون خون، مغز استخوان و سایر بافت‌ها توسط سلول‌های پرولیفراتیو و کلونال با تمایز اندک سیستم خونساز مشخص می‌شود. AML 1.2% از کل موارد سرطان را شامل می‌شود و شایع‌ترین نوع لوسمی حاد در بیماران مسن است. متوسط سن بیماران هنگام تشخیص بیماری ۶۷ سال است. فقط ۲۷% از بیماران تا ۵ سال زنده می‌مانند.

اتیولوژی AML

بیشتر موارد AML به صورت ایدیوپاتیک بروز می‌یابند. استعداد ژنتیکی، رادیاسیون، مواد شیمیایی و داروها در ایجاد AML نقش دارند. هیچ مدرک مستقیمی مبنی بر نقش ویروس‌ها در ایجاد بیماری وجود ندارد. بیشتر موارد لوسمی میلوئیدی حاد، در اثر تعداد محدودی از موتاسیون‌هایی ایجاد می‌شود که با گذشت سن تجمع می‌یابند.

استعداد ژنتیکی

موتاسیون‌های سلول‌های زایا (ژرم لاین) از جمله CEBPA، DDX41، RUNX1، ANKRD26، ETV6 و GATA2، با افزایش خطر ابتلا به نئوپلاسم‌های میلوئیدی همراه هستند. این موتاسیون‌ها از تظاهرات اختلال نارسایی مغز استخوان و اختلالات بیولوژی تلومر (مانند دیسکراتوز مادرزادی) هستند.

چندین سندرم ژنتیکی همراه با آنوپلوئیدی کروموزومی سلول‌های سوماتیک، مانند سندرم داون یا تریزومی ۲۱، با افزایش میزان بروز AML ارتباط دارند. لوسمی میلوئیدی حاد در اثر سندرم داون در کودکان خردسال (کوچک‌تر از ۴ سال) رخ داده، معمولاً از زیرگروه حاد مگاکاریوسیتی منشا می‌گیرد و با موتاسیون در ژن GATA1 ارتباط دارد. چنین بیمارانی بهترین نتایج بالینی بسیار خوبی دارند.

بیماری‌های ارثی با نقص در ترمیم DNA مانند آنمی فانکونی، سندرم بلوم و آتاکسی-تلانژکتازی نیز با AML مرتبط هستند.

نوتروپنی مادرزادی (سندرم کاستمن) به علت موتاسیون در ژن‌های کد کننده گیرنده G-CSF و الاستاز نوتروفیل ایجاد می‌شود و ممکن است بهAML  تبدیل شود.

داروهای ضد سرطان

داروهای ضد سرطان علت اصلی AML مرتبط با درمان می‌باشد. لوسمی‌های مرتبط با عوامل آلکیله کننده به طور متوسط پس از گذشت ۴-۶ سال از مواجهه ایجاد می‌شود و اغلب بیماران، دیسپلازی چند رده‌ای و مونوزومی/تغییر در کروموزوم‌های ۵ و ۷ دارند. لوسمی‌های مرتبط با مهار کننده توپوایزومراز II، ۱-۳ سال بعد از مواجهه ایجاد می‌شوند و بیشتر بیماران درگیر دچار AML با ویژگی‌های مونوسیتیک و تغییرات در کروموزوم ۱۱q23 هستند.

مواجهه با اشعه یونیزان، بنزن، کلرامفنیکل، فنیل بوتازون و دیگر داروها می‌تواند در برخی موارد، باعث نارسایی مغز استخوان و ایجاد AML شوند.

طبقه‌بندی AML

WHO بر اساس ویژگی‌های بالینی و مورفولوژی مشاهده شده زیر میکروسکوپ نوری و بر اساس سیتوژنتیک و ناهنجاری‌های مولکولی، گروه‌هایی با تمایز زیست شناختی را تعریف کرده است.

بر اساس طبقه بندی WHO، تعداد بلاست‌های مغز استخوان (یا خون) مساوی یا بیشتر از ۲۰% برای تشخیص AML مورد نیاز است. در ناهنجاری‌های ژنتیکی زیر حتی اگر تعداد بلاست‌ها کمتر از ۲۰% باشد نیز تشخیص AML خواهد بود: (t(15;17)، t(8;21)، inv(16 یا (t(16;16.

یافته‌های بالینی در طبقه‌بندی

سابقه پزشکی فرد در تشخیص AML ناشی از درمان و AML مرتبط با تغییرات میلودیسپلازی کمک کننده است.

یافته‌های ژنتیکی در طبقه‌بندی

لوسمی پرومیلوسیتی حاد (APL) بر اساس وجود بازآرایی سیتوژنتیکی (t(15;17)(q22;q12 یا ترانسلوکاسیون محصول همجوشی PML-RARA تشخیص داده می‌شود. تنها یک ناهنجاری سیتوژنتیک است که همواره با ویژگی‌های مورفولوژیک خاص مرتبط است: (t(15;17) (q22;q12 با APL.

t(15;17) باعث همجوشی ژن PML-RARA و کد شدن یک پروتئین کایمریک، یعنی لوسمی پرومیلوسیتی (Pml)-گیرنده اسید رتینوئیک α (Rarα)، می‌شود. این ژن در اثر همجوشی ژن گیرنده اسید رتینوئیک α (RARA) کروموزوم ۱۷ و ژن لوسمی پرومیلوسیتی (PML) کروموزوم ۱۵ ایجاد می‌شود. پروتئین کد شده توسط همجوشی ژن PML-RARA، رونویسی از ژن را سرکوب کرده و موجب بلاک شدن تمایز فراتر از مرحله پرومیلوسیت می‌شود. غلظت‌های دارویی لیگاند Rarα که توسط داروی اسید ترانس-رتینوئیک (ترتینوئین, ATRA) تامین می‌شود، انسداد را برطرف کرده و موجب تمایز سلول‌های خونساز می‌شود.

بیماران با FLT3-ITD^high نسبت آللی بیشتر از ۰.۵ داشته و پیش آگهی بدتری دارند. بنابراین، در بیماران با NPM1 جهش یافته و FLT3-ITD خطر متوسط می‌باشد.

یافته‌های ایمونوفنوتیپیک در طبقه‌بندی

ایمونوفنوتیپ سلول‌های لوسمی انسان را می‌توان با اتصال آنتی‌بادی‌های مونوکلونال به سطح آنتی‌ژن‌های سطحی و لیبل شدن سلول‌ها، با فلوسیتومتری چند پارامتری بررسی کرد. اگرچه فلوسیتومتری به طور گسترده استفاده می‌شود و در برخی موارد برای تشخیص AML ضروری است، اما در تعیین انواع زیرگروه‌های مختلف AML، طبق دسته بندی WHO، تنها نقش حمایتی دارد. از کاربردهای این آزمایش می‌توان به موارد زیر اشاره کرد:

• تشخیص سریع AML از ALL و شناسایی برخی از انواع زیرگروه‌های AML
• تشخیص AML با حداقل تمایز از طریق شناسایی CD 13 و CD117 اختصاصی رده میلوئیدی
• تشخیص لوسمی مگاکاریوبلاستیک حاد با شناسایی بیان آنتی ژن‌های اختصاصی پلاکت CD41 و CD61

عوامل موثر بر پیش‌آگهی AML

• بیماران با (t(15;17 پیش آگهی بسیار خوبی دارند (در حدود ۸۵% از موارد درمان می‌شوند)
• بیماران با (t(8;21 و (inv(16 پیش آگهی خوبی دارند (در حدود ۵۵% از موارد درمان می‌شوند)
• بیماران بدون ناهنجاری سیتوژنتیک ناهنجاری، پیش آگهی متوسطی دارند (در حدود ۴۰% از موارد درمان می‌شوند)
• بیماران با کاریوتیپ پیچیده، (t(6;9)، inv(3 یا (inv(7، پیش آگهی بسیار ضعیفی دارند.

در بیمارانی بدون اختلالات سیتوژنتیک پیش بینی کننده، بررسی جهش چندین ژن می‌تواند کمک کننده باشد.

سایر ریسک فاکتورهای مستقلی که پیش آگهی بیماری را بدتر می‌کنند عبارتند از:

• وضعیت عملکرد ضعیفی بیمار؛ که بر روی توانایی بقای فرد پس از درمان القایی اثر دارد
• تعداد بالای لکوسیت‌ها

در بیماران با هایپرلوکوسیتوز (بیش از ۱۰۰۰۰۰ در هر میکرولیتر)، در صورت خونریزی اولیه سیستم عصبی مرکزی و لکوستاز ریوی پیش آگهی بیمار ضعیف‌تر می‌شود.

بهبودی کامل در AML

بهبودی کامل (CR) پس از درمان، با نتیجه بهتر و بقای طولانی‌تر همراه است. بهبودی کامل پس از معاینه کامل خون و مغز استخوان تعریف می‌شود و اساساً نشان دهنده ریشه‌کن شدن لوسمی قابل تشخیص و بازگشت خونسازی نرمال است. فاکتورهایی که هنگام تعیین CR باید بررسی شوند عبارتند از:

• تعداد نوتروفیل بیشتر از ۱۰۰۰ در هر میکرولیتر
• تعداد پلاکت بیشتر از ۱۰۰۰۰۰ در هر میکرولیتر
• نبود بالاست‌های در گردش
• بلاست‌ها کمتر از ۵% از سلول‌های مغز استخوان را تشکیل دهند
• نبود Auer rods
• نبود تظاهرات لوسمی خارج مغز استخوانی
• غلظت هموگلوبین در تعیین بهبودی کامل در نظر گرفته نمی‌شود

تظاهرات بالینی AML

علائم بالینی

بیماران مبتلا به AML معمولاً علائم غیراختصاصی دارند که به تدریج یا ناگهانی و در نتیجه آنمی، لکوسیتوز، لکوپنی/اختلال عملکرد لکوسیت یا ترومبوسیتوپنی ایجاد می‌شوند. تقریباً در نیمی از بیماران علائم ۳ ماه یا کمتر، پیش از تشخیص بیماری وجود دارد.

خستگی اولین علامت شایع در بیماران AML است. بی‌اشتهایی و کاهش وزن نیز در بیماران دیده می‌شود. در ۱۰% از بیماران، علامت اولیه تب همراه یا بدون عفونت قابل شناسایی است. علائم هموستاز غیرطبیعی مانند خونریزی و کبودی آسان نیز شایع می‌باشد. درد استخوانی، لنفادنوپاتی، سرفه غیراختصاصی، سردرد یا دیافورز نیز ممکن است رخ دهد.

به ندرت، ممکن است بیماران علائم سارکوم میلوئیدی را داشته باشند. سارکوم میلوئیدی توده توموری متشکل از بلاست‌های میلوئید است که در نقاط آناتومیکی به جز مغز استخوان بروز می‌یابد. رایج‌ترین نقاط درگیر معمولاً پوست، غدد لنفاوی، دستگاه گوارش، بافت نرم و بیضه می‌باشند. این تظاهر نادر اغلب با انحرافات کروموزومی همراه است (مونوزومی ۷، تریزومی ۸، بازآرایی ۱۱۲۳ ، (inv(16، تریزومی ۴ و (t(8;21.

معاینات بالینی

هنگام تشخیص اغلب تب، عفونت و خونریزی دیده می‌شود. به صورت کمتری شایعی اسپلنومگالی، هپاتومگالی، لنفادنوپاتی و درد استخوان نیز ممکن است مشاهده شود.

عوارض هموراژیک شایع هستند و به طور کلاسیک درAPL  دیده می‌شود. در بیماران APL اغلب خونریزی جزئی مرتبط با DIC ایجاد می‌شود و ممکن است خونریزی گوارشی، داخل ریوی یا داخل جمجمه‌ای نیز ظاهر شود. ترومبوز یکی دیگر از تظاهرات بالینی کمتر شایع اما به خوبی شناخته شده ناشی از DIC، در بیماران مبتلا به APL است.

خونریزی همراه با کواگولوپاتی در شرایط زیر رخ می‌دهد:

• AML مونوسیتیک
• همراه با درجات شدیدتر لکوسیتوز یا ترومبوسیتوپنی در سایر زیرگروه‌های مورفولوژیک AML

در ۱۵% از بیمارن خونریزی شبکیه دیده می‌شود. انفیلتراسیون بلاست‌های لوسمیک در لثه، پوست، بافت‌های نرم یا مننژ هنگام تشخیص، کاراکتریستیک زیرگروه‌های مونوسیتی و بیماران با ناهنجاری‌های کروموزومی ۱۱q23 است.

یافته‌های هماتولوژیک

معمولاً هنگام تشخیص، آنمی وجود دارد؛ اگرچه اغلب شدید نمی‌باشد. معمولاً آنمی از نوع نورموکرومیک و نورموسیتیک است. کاهش اریتروسیتوز در زمینه AML، اغلب باعث کاهش تعداد رتیکولوسیت‌ها می‌شود. با افزایش سرعن تخریب گلبول‌های قرمز، بقای این سلول‌ها نیز کاهش می‌یابد. به ندرت ممکن است از دست دادن فعال خون باعث آنمی شود.

متوسط تعداد لکوسیت‌ها هنگام ظهور بیماری ۱۵۰۰۰ در هر میکرولیتر است. در بیماران مسن و بیماران با اختلالات هماتولوژیک قبلی، معمولاً تعداد لکوسیت‌ها پایین‌تر است. در ۲۵-۴۰% از بیماران تعداد لکوسیت‌ها کمتر از ۵۰۰۰ در هر میکرولیتر و در ۲۰% از بیماران بالای ۱۰۰۰۰۰ است. در کمتر از ۵% از بیماران هیچ سلول لوسمیک قابل شناسایی در خون وجود ندارد.

در AML معمولاً سیتوپلاسم حاوی گرانول‌های غیراختصاصی بوده و در هسته کروماتین ظریف و توری همراه با یک یا چند هستک، مشخصه سلول‌های نابالغ، دیده می‌شود. گرانول‌های غیرطبیعی میله‌ای شکل، Auer rod نامیده می‌شوند که به طور یکنواخت در سلول پخش نشده‌اند و تشخیص AML را قطعی می‌کنند.

هنگام تشخیص، در ۷۵% از بیماران تعداد پلاکت‌ها کمتر از ۱۰۰۰۰۰ در میکرولیتر و در  ۲۵% از بیماران کمتر از ۲۵۰۰۰ می‌باشد. ناهنجاری‌های مورفولوژیک و عملکردی پلاکت نیز باید بررسی شود؛ مانند اشکل بزرگ و عجیب، گرانولاسیون غیرطبیعی و عدم توانایی پلاکت در تجمع یا چسبیدن به یکدیگر.

ارزیابی‌های پیش از درمان در AML

در مطالعات اولیه باید یکپارچگی عملکرد کلی ارگا‌ن‌های اصلی، از جمله سیستم قلبی-عروقی، ریوی، کبدی و کلیوی ارزیابی شود. تمامی بیماران باید از نظر وجود عفونت نیز بررسی شوند.

فاکتورهایی که از نظر پیش آگهی حائز اهمیت هستند، چه برای دستیابی به CR و چه برای پیش بینی مدت CR ، باید پیش از آغاز درمان، از جمله مارکرهای سیتوژنتیک و مولکولی، ارزیابی شوند.

باید از تمامی بیماران سلول‌های لوسمیک را تهیه کرده و برای انجام آزمایش‌های بیشتر و استفاده در روش‌های درمانی و تشخیصی در آینده به صورت منجمد نگهداری کرد.

بیشتر بیماران هنگام ظهور بیماری آنمیک و ترومبوسیتوپنیک هستند. در صورت لزوم، باید جایگزینی مناسب اجزای خونی به سرعت آغاز شود. از آن جایی که اختلال کیفی در عملکرد پلاکت یا عفونت ممکن است احتمال خونریزی را افزایش دهد، در صورت وجود شواهد خونریزی ترانسفیوژن فوری پلاکت توجیه پذیر است؛ حتی اگر تعداد پلاکت‌ها به میزان متوسط کاهش یافته باشد.

هنگام ظهور بیماری در حدود ۵۰% از افراد، افزایش خفیف تا متوسط اسید اوریک سرم دیده می‌شود. تنها در ۱۰% از بیماران این افزایش قابل توجه است. رسوب اسید اوریک در کلیه و نفروپاتی احتمالی حاصل از آن، یک عارضه جدی اما ناشایع است. آغاز شیمی درمانی ممکن است موجب تشدید هایپراوریسمی شود و بیماران هنگام تشخیص، باید بلافاصله تحت درمان با آلوپورینول و هیدراتاسیون قرار بگیرند. راسبوریکاز (Rasburicase) (فرم نوترکیب اوریک اکسیداز) نیز در درمان نفروپاتی ناشی از اسید اوریک موثر است و اغلب می‌توان با مصرف یک دوز، طی چند ساعت سطح اسید اوریک سرمی را نرمال کرد. به دلیل هزینه بالای این دارو، مصرف آن محدود به بیماران با هایپراوریسمی شدید و/یا مبتلایان به آسیب کلیوی می‌باشد.

غلظت بالای لیزوزیم، مارکر تمایز مونوسیتیک، ممکن است در بخش کوچکی از بیماران به دلیل اختلال عملکرد توبولار کلیه ایجاد شود.

درمان AML

درمان بیماران تازه تشخیص داده شده با AML معمولاً به دو مرحله القایی و مدیریت پس از بهبود تقسیم می‌شود. هدف اولیه القای CR است. پس از دستیابی به CR ، برای طولانی شدن بقا و دستیابی به درمان باید درمان بیشتری انجام شود. درمان اولیه القایی و پس از آن درمان پس از بهبود بر اساس سن بیمار ، تناسب کلی بدن و خطر سیتوژنتیک / مولکولی انتخاب می شود.

کموتراپی القایی

رژیم های القایی که بیشتر مورد استفاده قرار می گیرد، برای بیماران دیگر به غیر از مبتلایان به (APL) شامل شیمی درمانی ترکیبی با سیتارابین و آنتراسیکلین (داونوروبیسین ، ایداروبیسین) است. سیتارابین یک چرخه سلولی ضد متابولیت مختص فاز S است و در سنتز DNA تداخل ایجاد می کند. آنتراسایکلین ها توپوایزومراز II را مهار کرده و منجر به شکستن DNA می شوند.

در بزرگسالان، سیتارابین با دوز استاندارد (۱۰۰-۲۰۰ میلی گرم در مترمربع) به عنوان تزریق وریدی مداوم به مدت ۷ روز تجویز می شود. با استفاده از سیتارابین، آنتراسیکلین درمانی معمولاً شامل داونوروبیسین (۶۰-۹۰ میلی گرم در متر مربع) یا ایداروبیسین (۱۲ میلی گرم در متر مربع) به صورت داخل وریدی در روزهای ۱، ۲ و ۳ (رژیم ۷ و ۳) است. وقتی ۶۰ میلی گرم در مترمربع از آن استفاده می شود، می توان سایر عوامل را نیز اضافه کرد (کلاردیبین) داونوروبیسین استفاده می شود. بیمارانی که پس از یک بار القا بهبود نمی یابند، مجدداً با همان درمان (یا کمی اصلاح شده) پیشنهاد می شوند.

در بیماران مسن تر (۶۰-۶۵ سال سن)، به دلیل فراوانی بیشتر بیماری مقاوم و افزایش میزان مرگ و میر ناشی از درمان، نتیجه به طور کلی ضعیف است. این امر به ویژه در بیماران با اختلالات قبلی خون (MDS یا نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو)، AML مربوط به درمان یا ناهنجاری های سیتوژنتیک و ژنتیکی که تأثیر منفی بر نتیجه بالینی دارند، صادق است. تمام بیماران مسن باید برای آزمایشات بالینی در نظر گرفته شوند. درمان متداول برای بیماران مسن تر مانند بیماران جوانتر است: رژیم ۷ و ۳ با دوز استاندارد سیتارابین و ایداروبیسین (۱۲ میلی گرم در متر مربع) ، یا داونوروبیسین (۶۰ میلی گرم در متر مربع ، یا ۹۰ میلی گرم در متر مربع برای افراد کمتر از ۶۵ سال) .

با استفاده از رژیم های ۷ و ۳، ۶۰-۸۰٪ بیماران جوان و ۳۳-۶۰٪ بیماران مسن (در میان کسانی که کاندید درمان فشرده هستند) با AML اولیه به CR می رسند. در بین بیمارانی که به CR مبتلا نمی شوند، بیشتر آنها سرطان خون مقاوم به دارو دارند.

بیماران مبتلا به بیماری مقاوم به درمان پس از القآ باید تحت درمان های نجات دهنده قرار گیرند. قبل از دریافت پیوند سلولهای بنیادی خونساز آلوژنیک (HCT) که معمولاً برای بیماران در CR یا در نزدیکی CR اختصاص دارد. با این حال، در بیماران جوانتر مبتلا به بیماری نسوز اولیه، ۱۵-۲۰ cure نرخ درمان با HCT آلوژنیک دارند.

درمان پس از بهبودی

القا CR اولین CR با دوام برای بقای طولانی مدت در AML حیاتی است. با این حال، بدون درمان بیشتر، تقریباً درهمه بیماران عود می کنند. بنابراین، درمان پس از ترمیم برای از بین بردن سلولهای لوسمی باقی مانده (به طور معمول غیر قابل تشخیص) برای جلوگیری از عود و طولانی شدن بقا طراحی شده است.

انتخاب بین تلفیق با شیمی درمانی یا پیوند پیچیده و براساس سن، خطر و ملاحظات عملی است. در بیماران جوان که شیمی درمانی می کنند، درمان پس از بهبود با دوز متوسط ​​و سیتارابین برای دو تا چهار دوره یک روش استاندارد است. دوزهای بالاتر سیتارابین در حین درمان پس از بهبودی موثرتر از دوزهای استاندارد (همانطور که در القا استفاده می شود) موثرتر به نظر می رسد ، حداقل برای کسانی که ژنتیک با خطر نامطلوب ندارند.

سیتارابین با دوز متوسط ​​(IDAC) در ۱-۱.۵ گرم در مترمربع ، هر ۱۲ ساعت ، در روزهای ۳-۳ ، به عنوان روش شیمی درمانی بهینه پس از بهبودی برای بیماران جوان و با ریسک متوسط ​​، برای دو تا چهار دوره. از آنجا که بیماران مسن با افزایش دوزهای سیتارابین سمیت بیشتری دارند ، دوزهای سیتارابین نسبتاً ضعیف شده توصیه می شود.

Allogeneic HCT بهترین استراتژی پیشگیری از عود در حال حاضر برای AML است. با توجه به اینکه AML عود شده معمولاً در برابر شیمی درمانی مقاوم است ، HCT آلوژنیک در CR1 یک استراتژی مورد علاقه است. این در بیمارانی با سن کمتر از ۷۵ سال که بیماری ریسک مطلوبی ندارند و دارای HLA هستند، اهداکننده همسان (مرتبط یا غیر مرتبط) توصیه می شود. در CR1 برای بیماران مبتلا به بیماری خطر متوسط.

با توجه به اینکه AML عود شده معمولاً در برابر شیمی درمانی مقاوم است، HCT آلوژنیک در CR1 یک استراتژی مورد علاقه است. در موارد زیر توصیه می شود:

• بیمارانی که سن آنها کمتر از ۷۵ سال است و بیماری خطرناکی ندارند و دارای اهدا کننده همسان HLA (مرتبط یا غیر مرتبط) هستند.

• بیماران مبتلا به بیماری با خطر متوسط ​​که دارای جهش NPM1 و FLT3-ITDhigh هستند.

• بیماران بدون سیتوژنتیک یا ژنوتیپ مطلوب (به عنوان مثال ، بیمارانی که جهش بیاللیک CEBPA یا جهش NPM1 بدون FLT3-ITD / با FLT3-ITDlow ندارند).

• بیماران مبتلا به بیماری با خطر نامطلوب باید در صورت امکان اقدام به HCT آلوژنیک در CR1 کنند.

• تصمیم برای HCT آلوژنیک در بیماران جوانتر با خطر متوسط ​​پیچیده است و در صورت وجود اهدا کننده همسان HLA توصیه می شود.

سود بقا از اختلاط میدواستورین مهارکننده FLT3 ، به عنوان مثال ، در درمان های القایی و پس از بهبودی برای بیماران مبتلا به AML جهش یافته FLT3. midostaurin برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده که جهش مثبت FLT3 دارند (یا ITD یا TKD +) ، همراه با القای استاندارد سیتارابین و داونوروبیسین و تلفیق سیتارابین ، تأیید شده است. پیوند آلوژنیک در CR1 هنوز برای این بیماران توصیه می شود.

برای بیماران مبتلا به CR مورفولوژیک ، اندازه گیری MRD بسیار مهم است. سیتوژنتیک پایه اصلی ارزیابی بیماری است و تداوم کاریوتیپ غیرطبیعی (علی رغم CR مورفولوژیک) به وضوح با نتایج بالینی ضعیف همراه است. ایمونوفنوتیپ برای شناسایی جمعیتهای اندکی از انفجارها یا سنجش های مولکولی حساس (RT-PCR) می تواند به تشخیص MRD کمک کند.

در زیرمجموعه بیماران مبتلا به APL ، RT-PCR سریال (برای متن PML / RARA) ابزاری بسیار مفید و قابل اعتماد برای تشخیص عود زودرس و شروع مستقیم درمان مجدد قبل از شروع عود آشکار است.

درمان حمایتی

به محض تثبیت بیماران AML که تازه تشخیص داده شده اند ، باید کاتترهای وریدی مرکزی چند مولتومین وارد شود. آنها باید بعد از آن برای تجویز داروهای وریدی / شیمی درمانی و تزریق و همچنین برای خون گیری به جای تزریق رگ استفاده شوند.

برای حفظ تعداد پلاکت ۱۰ هزار ،۰۰۰ / میکرولیتر ، در صورت لزوم باید تزریق پلاکت انجام شود. شمارش پلاکت در بیماران تب دار و در طی دوره های خونریزی فعال یا DIC باید در سطوح بالاتر حفظ شود. بیمارانی که افزایش تعداد پلاکت پس از انتقال خون ضعیف دارند ، ممکن است از تجویز پلاکت از اهداکنندگان همسان HLA بهره مند شوند.

برای حفظ سطح هموگلوبین> 7-8 گرم در دسی لیتر در صورت عدم وجود خونریزی فعال ، DIC یا نارسایی احتقانی قلب ، که به سطح هموگلوبین بیشتری نیاز دارند ، باید تزریق RBC انجام شود. از فرآورده های خونی که با فیلتراسیون لوکودل می شوند ، باید برای جلوگیری یا به تأخیر انداختن آلیو ایمنی و همچنین واکنش های تب دار استفاده شود. همچنین ممکن است برای جلوگیری از GVHD مرتبط با تزریق ، فرآورده های خونی تحت تابش قرار گیرند.

از محصولات خون منفی سیتومگالوویروس برای بیماران CMV-seronegative که کاندیداهای بالقوه HCT آلوژنیک هستند ، باید استفاده شود. فیلتراسیون WBC در کاهش قرار گرفتن در معرض CMV نیز کاملاً مثر است.

نوتروپنی (نوتروفیل <500 / μL یا <1000 / μL و پیش بینی می شود طی ۴۸ ساعت آینده به <500 / μL کاهش یابد) می تواند بخشی از تظاهرات اولیه و / یا عارضه جانبی درمان شیمی درمانی در بیماران AML باشد. بنابراین ، عوارض عفونی همچنان دلیل اصلی عوارض و مرگ در طی شیمی درمانی القایی و پس از بهبودی برای AML هستند. ضد باکتری (کینولون) و ضد قارچ پیشگیری (posaconazole) ، به ویژه همراه با رژیم هایی که باعث ورم مخاط می شوند ، مفید است. برای بیمارانی که ویروس هرپس سیمپلکس یا مثبت واریسلا-زوستر هستند ، پروفیلاکسی ضد ویروسی باید شروع شود (آسیکلوویر ، والاسیکلوویر).

تب در بیشتر بیماران مبتلا به AML ایجاد می شود ، اما عفونت فقط در نیمی از بیماران تب دار ثبت شده است. شروع زودهنگام آنتی بیوتیک های ضد باکتریایی و ضد قارچی تجربی با طیف وسیع ، تعداد بیمارانی را که از عوارض عفونی می میرند ، به طور قابل توجهی کاهش می دهد. یک رژیم آنتی بیوتیکی مناسب برای درمان ارگانیسم های گرم منفی باید پس از ارزیابی بالینی در هنگام شروع تب در یک بیمار نوتروپنیک انجام شود ، از جمله یک معاینه فیزیکی دقیق با بازرسی از محل خروج کاتتر ساکن و یک معاینه غیرمستقیم (برای آبسه پرایرکتال) ، همچنین تهیه فرهنگ ها و عکس های رادیوگرافی با هدف مستند کردن منبع تب.

رژیم های خاص آنتی بیوتیکی باید براساس داده های حساسیت آنتی بیوتیکی سازمانی باشد. رژیم های قابل قبول برای آنتی بیوتیک درمانی تجربی شامل موارد زیر است:

مونوتراپی با ایمیپنم-سیلاستاتین ، مروپنم ، پیپرا سیلین / تازوباکتام یا سفالوسپورین آنتیپس سودومونال با طیف گسترده (سفپیم یا سفتازیدیم)

ترکیبی از آمینوگلیکوزید با پنی سیلین ضد پسیودومونال (به عنوان مثال ، پیپراسیلین) یا یک آمینو گلیکوزید در ترکیب با سفالوسپورین آنتی پسیودومونال با طیف گسترده باید در موارد پیچیده یا مقاوم در نظر گرفته شود. در صورت امکان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید از آمینوگلیکوزیدها خودداری شود.

وانکومایسین تجربی باید در بیماران نوتروپنیک مبتلا به عفونت های مربوط به کاتتر ، کشت خون مثبت برای باکتری های گرم مثبت قبل از شناسایی نهایی و تست حساسیت ، افت فشار خون یا شوک ، یا استعمار شناخته شده با پنوموکوک مقاوم به پنی سیلین / سفالوسپورین یا MRSA اضافه شود.

در شرایط خاص که کاهش حساسیت به وانکومایسین ، ارگانیسم های مقاوم به وانکومایسین یا سمیت وانکومایسین ثبت شده است ، سایر گزینه ها از جمله لاینزولید ، داپتومایسین و کوینوپریستین / دالفوپریستین باید مورد بررسی قرار گیرند.

اگر تب به مدت ۴-۷ روز پس از شروع درمان با آنتی بیوتیک تجربی ادامه داشته باشد ، باید برای درمان ضد قارچ کاسپوفونگین ، ووریکونازول ، ایزاووکونازونیوم یا آمپوتریسین B لیپوزومی در نظر گرفته شود.

مدت هاست که از آمفوتریسین B برای درمان ضد قارچ استفاده می شود. اگرچه فرمولاسیون لیپوزومی باعث بهبود مشخصات سمیت این ماده می شود ، اما استفاده از آن محدود به مواردی با خطر بالای آلودگی کپک یا ثبت شده است.

Caspofungin برای درمان ضد قارچی تجربی تأیید شده است. همچنین نشان داده شده است که ووریکونازول از نظر کارآیی معادل و نسبت به آمفوترسین B سمی است. ایزووکونازونیوم همچنین ممکن است با تداخلات دارویی و دارویی کمتری موثر باشد.

آنتی بیوتیک های ضد باکتری و ضد قارچ باید تا زمانی که بیماران دیگر نوتروپنیک نیستند ادامه یابد ، صرف نظر از اینکه منبع خاصی برای تب پیدا شده است. متأسفانه ، این عمل به احتمال زیاد به توسعه مقاومت و افزایش میزان عفونت های بیمارستانی مانند کولیت کلستریدیوم دیفیسیل کمک می کند.

عوامل رشد خونسازي نوتركيب نقش محدودي در AML دارند. عوامل رشد میلوئیدی ممکن است در شرایط پس از بهبودی مفید باشند اما در القا or یا مراقبت های تسکینی برای بیمارانی که بهبود نمی یابند توصیه نمی شود.

درمان AML مقاوم یا عود کرده

در بیمارانی که پس از دستیابی به CR عود می کنند ، طول اولین CR پیش بینی پاسخ به درمان شیمی درمانی نجات است. بیماران با CR اول طولانی تر (> 12 ماه) به طور کلی با بیماری حساس به دارو عود می کنند و حتی در همان داروهای شیمی درمانی که برای القای بهبودی اول استفاده می شوند ، شانس بیشتری برای دستیابی به CR دارند.

مشابه بیماران مبتلا به بیماری مقاوم به درمان ، بیماران مبتلا به بیماری عود شده به ندرت توسط درمان های شیمی درمانی نجات دهنده بهبود می یابند. بنابراین ، بیمارانی که در نهایت به CR ثانویه دست یافتند و واجد شرایط HCT آلوژنیک هستند باید پیوند شوند.

درمان لوسمی پرومیلوسیتیک حاد (APL)

APL یک زیرگروه AML بسیار قابل درمان است. مدتهاست که نشان داده شده است که APL به سیتارابین و داونوروبیسین پاسخ می دهد ، اما در گذشته بیمارانی که فقط با این داروها تحت درمان بودند ، غالباً از بیماری DIC می میرند.

پیش آگهی بیماران APL با معرفی ترتینوئین (ATRA) ، داروی خوراکی که باعث تمایز سلول های لوسمی تحمل کننده t می شود ، به طرز چشمگیری تغییر کرده است (۱۵؛ ۱۷). ATRA فرکانس DIC را کاهش می دهد اما اغلب عارضه دیگری به نام سندرم APL (تمایز) ایجاد می کند.