استامینوفن (acetaminophen) مسکن بسیار پرکاربردی است که در هر داروخانه‌ای یافت می‌شود. اما در کنار توانایی تسکین درد، استامینوفن روی تاریکی نیز دارد که اغلب نادیده گرفته می‌شود. شاید برایتان جالب باشد که بدانید استامینوفن اصلی‌ترین عامل بروز نارسایی حاد کبد در ایالات متحده است. این دارو در کبد به ترکیب دیگری تبدیل می‌شود، که از طریق برقراری پیوند کوالانسی با آمینو اسید سیستئین، به پروتئین‌ها اتصال پیدا می‌کند. پیوند کوالانی که بین استامینوفن و سیستئین تشکیل می‌شود، سمیت این دارو را توجیه می‌کند، اما هم‌چنان دلیل کافی و قابل قبولی برای بروز نارسایی کبد به حساب نمی‌آید.
ترکیب حاصل از متابولیسم استامینوفن در کبد، کارکرد میتوکندری را مختل می‌کند. میتوکندری اندامک درون‌سلولی است که وظیفۀ آزادسازی انرژی از مولکول‌های پرانرژی را دارد. این ترکیب بدون این که اتصال مستقیمی با آنزیم‌های فعال در داخل میتوکندری برقرار کند، عملکرد آن‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهد. محققان به تازگی ساز و کار جدیدی را شناسایی کرده‌اند که ترکیب مذکور از طریق آن، فعالیت پروتئین‌ها را مختل می‌کند.
پژوهشگران دانشگاه ملی سنگاپور با انجام یک مطالعۀ جدید، فرآیند گلوتاتیونیلاسیون (glutathionylation) را مورد بررسی قرار دادند. گلوتاتیونیلاسیون نوعی تغییر پساترجمه‌ای است که در پی بروز سمیت ناشی از مصرف استامینوفن، بر روی جایگاه‌های سیستئین در ساختمان پروتئین‌ها اعمال می‌شود.
مقاله مرتبط: استامینوفن، آیا آنگونه که فکر می‌کنیم بی‌خطر است؟!
محققان در این مطالعه از یک رویکرد جدید برای استخراج و شناسایی پروتئین‌های گلوتاتیونیله استفاده کردند. آن‌ها روش آزمایشی خود را بر روی سلول‌هایی به کار گرفتند که با استامینوفن تیمار شده بودند. مطابق با یافته‌های پژوهشگران، ترکیب سمی حاصل از متابولیسم استامینوفن در کبد با القای گلوتاتیونیلاسیون، موجب بروز اختلال در فعالیت مناسب پروتئین‌ها می‌شود. این نتایج گلوتاتیونیلاسیون را به عنوان فرآیند جدیدی مطرح می‌سازد که داروها از طریق آن به بروز آسیب سلولی می‌انجامند.
گلوتاتیون مولکولی است که از ۳ آمینو اسید گلوتامات، سیستئین و گلایسین تشکیل می‌شود. سلول‌ها اغلب این تری‌پپتید مفید را به منظور حفاظت از پروتئین‌ها در برابر آسیب ناشی از گونه‌های واکنش‌گر اکسیژن (یا رادیکال‌های آزاد)، به ساختمان مولکول‌های پپتیدی اضافه می‌کنند. اتصال گلوتاتیون به ساختمان پروتئین در جایگاه‌های سیستئین صورت می‌گیرد.
استامینوفن و ترکیب سمی حاصل از تجزیۀ آن باعث فعال‌سازی مسیر گلوتاتیونیلاسیون می‌شوند. این افزایش سطح در مصرف گلوتاتیون وابسته به دوز است، به طوری که با مصرف دوزهای بالاتر از دارو، گلوتاتیونیلاسیون نیز با شدت بیش‌تری در سلول صورت می‌گیرد. چنین تغییری در ساختمان پروتئین‌های فعال در میتوکندری مطلوب نبوده، و می‌تواند به بروز اختلالات متابولیکی بینجامد. تمام این رویدادهای ویرانگر در نهایت به سمیت ناشی از استامینوفن ارتباط پیدا می‌کند.
نتایج این پژوهش به توضیح سمیت داروها در دوزهای بالا کمک می‌کند، چرا که ترکیبات حاصل از برخی داروها به طور غیرمستقیم و بدون برقراری هرگونه پیوندی با آنزیم‌های فعال در سوخت و ساز سلولی، عملکرد آن‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهند. یافته‌های فوق ممکن است برای داروهای دیگر با ساختار مشابه با استامینوفن نیز صادق باشد.
نتایج این مطالعه در ژورنال Molecular & Cellular Proteomics منتشر شده است.
