برای اولین بار، تحقیقات جدید توانسته‌اند نشان دهند ریسک فاکتور ژنتیکی شناخته‌شده برای بیماری آلزایمر چگونه اثرش را در سلول‌های مغز انسان ایجاد می‌کند. آن‌ها همچنین توانسته‌اند این ژن را اصلاح کرده و اثرات مخربش را حذف کنند.
نقش پیچیده‌ی ژن آپولیپوپروتئین (APOE) در ایجاد و پیشرفت بیماری آلزایمر بسیار مورد مطالعه قرار گرفته است. برای مثال محققان می‌دانند که داشتن یک متغیر ژنی APOE4 خطر بروز آلزایمر را دو تا چهار برابر افزایش می‌دهند. داشتن دو نسخه از این متغیر ژنتیکی نیز با افزایش ۱۲ برابری احتمال ابتلا همراه است.
APOE در ترکیب با چربی‌ها، آپولیپوپروتئین را ایجاد می‌کند. آپولیپوپروتئین به انتقال و تنظیم سطوح کلسترول در جریان خون کمک می‌کند. اما نسخه‌ی E4 از این ژن برای مغز مخرب است. چندین مطالعه نشان داده‌اند که این متغیر ژنتیکی خطر تشکیل مواد سمی آمیلوئید بتا و تائو را افزایش می‌دهد.
مقاله‌ی مرتبط: داروهای ضد صرع خطر ابتلا به آلزایمر و زوال عقل را افزایش می‌دهند
اما چرا این اتفاق می‌افتد؟
چه چیزی باعث می‌شود این متغیر ژنی نسبت به سایر نسخه‌ها مضرتر و خطرناک‌تر باشد؟ محققان موسسه‌ی گولداستون در سانفرانسیسکو، تلاش کردند تا پاسخ این سوال را بیابند. نتایج تحقیقات آن‌ها در ژورنال Nature Medicine منتشر شده است.
APOE4 برای اولین بار در سلول‌های انسانی مورد مطالعه قرار گرفته است. محققان در واقع می‌خواستند تفاوت بسیار مهم بین متغیرهای E3 و E4 را بیابند که باعث می‌شود ژن APOE4 این قدر مخرب باشد.
آیا تفاوت بین آن‌ها، این است که ژن E4 باعث می‌شود APOE3 برخی از عملکردهایش را از دست بدهد؟ یا تفاوت به این دلیل است که تجمع APOE4 می‌تواند خصوصیات سمی ایجاد کند؟
دکتر Yadong Huang از محققان اصلی پروژه و استاد نورولوژی و پاتولوژی دانشگاه کالیفرنیا، اهمیت این سوال‌ها را این گونه توضیح می‌دهد:
پیدا کردن پاسخ این سوالات بسیار مهم است؛ چون به شما کمک می‌کند بفهمید چگونه باید با مشکل برخورد کنید. اگر مشکل به خاطر کاهش عملکرد یک پروتئین ایجاد شده باشد، می‌توانید برای جبران این کاهش عملکرد غلظت پروتئین را بیشتر کنید. با این کار پروتئین عملکردهایش را حفظ خواهد کرد. اما اگر جمع شدن یک پروتئین خواص سمی ایجاد می‌کند، باید تولید آن پروتئین کاهش یابد تا از خواص سمی ناشی از زیاد شدنش کاسته شود.
برای رسیدن به پاسخ، محققان مشابه بیماری رادر سلول‌های انسانی بازسازی کرده و برای اولین بار، تاثیرات APOE4 بر سلول‌های مغز انسان را مورد بررسی قرار دادند. عوض کردن مدل آزمایشگاهی مطالعه‌ی بیماری نیز گام مهمی در مطالعات آلزایمر به شمار می‌رود. دکتر هوانگ دلیل این موضوع را اینگونه بیان می‌کند:
داروهای بسیاری وجود دارند که در یک موش آزمایشگاهی به خوبی کار می‌کنند اما در مرحله‌ی کلینیکال و بررسی روی انسان‌ها، شکست می‌خورند. یک نگرانی تاکنون وجود داشت که این موش‌های آزمایشگاهی نمی‌توانستند به طور کامل بیماری‌های انسانی را مشابه‌سازی کنند.
مقاله‌ی مرتبط: درمان آلزایمر با امواج مغزی
موش‌ها یا آدم‌ها: مطالعات تفاوت‌ها را یافته‌اند
دکتر هوانگ و تیمش توانسته‌اند با استفاده از تکنولوژی سلول‌های بنیادی، سلول‌های نورون را از سلول‌های پوستی بسازند. این سلول‌های پوستی از بیماران مبتلا به آلزایمر که دو نسخه از ژن APOE4 داشتند به دست آمده بود. محققان همچنین با استفاده از سلول‌های پوستی افراد سالم (که دو نسخه از ژن APOE3 را داشته و به آلزایمر مبتلا نبودند) سلول‌های مغزی آن‌ها را هم تولید کردند.
محققان دریافتند که پروتئین APOE4 در مغز انسان، ترکیب پاتوژنیک دارد. یعنی در مغز شکل غیرنرمالی دارد که نمی‌گذارد پروتئین درست کار کند. این شکل غیرنرمال به یکسری مشکلاتِ ایجادکننده‌ی بیماری می‌انجامد.
نورون‌های بیان‌کننده‌ی APOE4 سطوح فسفریلاسیون تائو بالاتری دارند. علاوه‌براین، تولید پپتیدهای آمیلوئید بتا نیز در این افراد بالاتر است که به از بین رفتن نورون‌های گاباارژیک می‌انجامد. سطوح بالای فسفریلاسیون تائو ربطی به افزایش تولید پپتیدهای آمیلوئید بتا ندارد.
نکته‌ی مهم قابل ذکر این است که محققان فهمیده‌اند APOE4 تولید آمیلوئید بتا را در انسان افزایش می‌دهد، اما در موش‌ها چنین اتفاقی نمی‌افتد. دکتر Chengzhong Wang درباره‌ی این تفاوت گفته است:
تفاوت گونه‌ها تاثیر بسیار زیادی بر اثرگذاری APOE4 روی آمیلوئید بتا دارد. افزایش تولید آمیلوئید بتا در نورون‌های موش‌های آزمایشگاهی دیده نمی‌شود. این مسئله می‌تواند تفاوت کارایی دارو در موش‌ها و انسان را توضیح دهد.
این موضوع برای مطالعات آینده درباره‌ی داروها نیز بسیار مهم خواهد بود.
مقاله‌ی مرتبط: این هفت کشف در مورد آلزایمر ما را به شکست این بیماری نزدیک‌تر کرده است
اصلاح ژن معیوب آلزایمر
در قدم بعدی لازم بود دکتر هوانگ و همکارانش بفهمند که کاهش سطوح APOE3 بیماری را ایجاد می‌کند یا افزایش و تجمع APOE4. برای فهمیدن این موضوع، محققان سلول‌هایی را که هیچ یک از متغیرهای E3 یا E4 پروتئین را تولید نمی‌کردند با سلول‌هایی که APOE4 به آن‌ها اضافه شده بود مقایسه کردند.
مشاهده شد که سلول‌هایی که هیچ یک از متغیرهای E3 یا E4 را تولید نمی‌کردند، عملکرد طبیعی داشتند؛ در حالی که اضافه کردن APOE4 به سلول‌ها، به ویژگی‌های پاتولوژیکی مشابه آلزایمر می‌انجامید. این موضوع ثابت می‌کرد که بودن APOE4 عامل اصلی بیماری است.
در قدم نهایی، دکتر Huang و همکارانش به دنبال راهی گشتند تا با استفاده از آن ژن معیوب را اصلاح کنند. بدین منظور آن‌ها از یک “اصلاح‌گر ساختاری” APOE4 استفاده کردند.
این اصلاح‌گر ساختاری، قبلا نیز در مطالعات قبلی دکتر هوانگ نیز مورد استفاده قرار گرفته بود. این اصلاح‌گر ساختاری می‌توانست ساختار APOE4 را تغییر داده و آن را به APOE3 نرمال شبیه‌تر کند. در این صورت عملکرد APOE4 نیز به APOE3 شبیه‌تر می‌شد.
اضافه کردن این اصلاح‌گر ساختاری به نورون‌های انسانی دارای APOE4، نقائص این پروتئین را تا حدودی اصلاح کرده و به از بین رفتن علائم بیماری می‌انجامید. با این کار، سلول‌ها عملکرد طبیعی‌شان را کسب کرده و مدت بیشتری زنده می‌ماندند.
محققان در نهایت این گونه نتیجه‌گیری کرده‌اند:
اصلاح نورون‌های بیان‌کننده‌ی APOE4 با استفاده از یک مولکول اصلاح‌گر ساختاری کوچک، تاثیرات مخرب این پروتئین را کاهش می‌دهد. بنابراین اصلاح ترکیب پاتوژنیک APOE4 یک راه درمانی قابل‌اعتماد برای بیماری‌هایی نظیر آلزایمر است.
