درمان سرطان، مخصوصا پس از اینکه به نقاط مختلف بدن متاستاز داده باشد (تومورهای متاستاتیک)، یکی از چالش‌های مهم دنیای پزشکی است.
تقریبا در تمام انواع سرطان، بیمارانی که تومورهای متاستاتیک دارند، عموما به روش‌های درمانی موجود پاسخ نمی‌دهند. احتمال رسیدن به درمان و بهبودی طولانی مدت در این بیماران بسیار کمتر از بیمارانی است که سرطان‌های موضعی دارند. این موضوع اثبات شده است ولی ما هنوز دلیل آن را نمی‌دانیم.
این مسأله احتمالا به علت بیولوژی پایه‌ای تومورهای متاستاتیک است که هنوز روشی برای تاثیرگذاری بر آن وجود ندارد. برای مثال، احتمالا مشخصه‌های ژنتیکی تومورهای متاستاتیک آن‌ها را نسبت به درمان‌های استاندارد مقاوم کرده است.
نکته‌ی مهم دیگر این است که تومورهای متاستاتیک ممکن است در ارگان‌های متفاوتی در حال رشد باشند. این موضوع، درمان را به یک چالش تبدیل می‌کند چون باعث می‌شود هر تومور، محیطی متفاوت از بقیه و مخصوص به خود داشته باشد و به شیوه‌ی متفاوتی به درمان پاسخ دهد.
در گذشته تلاش و مطالعات ما بر درمان تومور ابتدایی و اصلی متمرکز بود. ما فکر می‌کردیم تومورهای متاستاتیک بخش‌های مختلفی از یک تومور ابتدایی هستند که تکه‌تکه شده و در بدن پخش شده است. ما معتقد بودیم در یک بیمار تومور اصلی و تومورهای متاستاتیک ماهیت یکسانی دارند. اما اکنون تغییری در شیوه‌ی مطالعه و درمان تومورهای سرطانی بوجود آمده است.
ما اکنون می‌دانیم تومورهای متاستاتیک و تومور ابتدایی یک بیمار می‌توانند هم از نطر ژنتیکی و هم از نظر خصوصیات اپی‌ژنتیکی با هم متفاوت باشند و محیط مخصوص به خود را هم داشته باشند. با این وجود حتی زمانی‌که پزشکان از داروهایی استفاده می‌کنند تا تغییرات ژنتیکی یک تومور متاستاتیک را به دقت مشخص کرده و درمان مناسب را انتخاب کنند، باز هم درمان گاهی اوقات با شکست روبرو می‌شود.
اینکه تغییرات ژنتیکی شناسایی شده در تومورهای سرطانی چگونه بقا و رشد این تومورها را کنترل می‌کند هنوز مشخص نیست و ما معتقدیم این موضوع یکی از بخش‌های چالشی است که ما با آن روبرو هستیم.
داشتن درک بهتری از تغییرات ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی که در طی زمان در تومورهای سرطانی بوجود می‌آیند، برای یافتن درمان‌های موثرتر برای تومورهای متاستاتیک بسیار مهم و ضروری است.
آیا مدل‌های آزمایشگاهی شبیه‌سازی متاستاز هم یک چالش هستند؟
بله! مدل‌های آزمایشگاهی که اکنون برای مطالعه متاستاز استفاده می‌شوند، محدودیت‌های زیادی دارند. برای مثال ما هنوز مطمئن نیستیم موش‌هایی که در آزمایشگاه برای مطالعه استفاده می‌شوند، می‌توانند شبیه‌ساز تومورهای متاستاتیک انسان باشند یا خیر.
محققان اکنون در تلاشند تا این مدل‌ها را بهبود ببخشند. مثلا آن‌ها در تلاشند تا موش‌هایی را ایجاد کنند که سیستم ایمنی‌شان شبیه سیستم ایمنی انسان باشد.
من معتقدم اگر بتوانیم مدل‌هایی که بیشتر شیبه تومورهای متاستاتیک انسانی هستند ایجاد کنیم، قطعا خواهیم توانست درمان‌های بهتری هم برای اینگونه تومورها بیابیم.
کار دیگری که می‌توانیم انجام دهیم این است که مطالعات را در سگ‌ها انجام دهیم. بیولوژی، ژنتیک و ظاهر بسیاری از سرطان‌های انسانی، بسیار شبیه سرطان‌های سگ‌هاست. در برنامه‌ی آنکولوژی مقایسه‌ای NCI، محققان، سگ‌ها و گربه‌هایی که سرطان دارند را با روش‌های درمانی جدید درمان می‌کنند. این کار هم به صاحبان این حیوانات خانگی کمک می‌کند و هم به محققان کمک می‌کند تا بفهمند تاثیر احتمالی دارو در انسان‌ها چگونه خواهد بود.
سگ‌ها مدل‌های خوبی برای مطالعه‌ی متاستاز هستند. برای مثال سگ‌های بزرگ گاها به سرطان استخوانی به نام اوستئوسارکوما مبتلا می‌شوند. برای درمان این سگ‌ها معمولا یکی از اندام‌های بدن که تومور ابتدایی در آن است قطع می‌شود. همچنین از درمان‌های مکمل نیز برای جلوگیری از متاستاز استفاده می‌شود. بنابراین با تست یک درمان جدید در سگ‌های مبتلا به اوستئوسارکوما می‌توانیم بفهمیم که آیا این درمان از متاستاز جلوگیری می‌کند یا خیر.
چالش دیگر این است که ما معمولا از مدل‌های سرطان متاستاتیک در زمان مناسب استفاده نمی‌کنیم. برای مثال داروهای آزمایشگاهی به ندرت روی مدل‌های سرطان‌های متاستاتیک استفاده می‌شوند در حالیکه در آزمایشات بالینی ما تقریبا تمام داروهای ممکن را برای بیماران مبتلا به سرطان‌های متاستاتیک استفاده می‌کنیم.
اکنون چه روش‌هایی برای درمان سرطان‌های متاستاتیک استفاده می‌شوند؟
اولین روش این است که به جای درمان سرطان متاستاتیک بعد از ایجاد آن، سعی کنیم از تشکیل چنین سرطان‌هایی جلوگیری کنیم. هدف این روش، که درمان اَجووانت یا نِئواَجووانت نامیده می‌شود، این است که هم تومور ابتدایی و اصلی را کوچکتر کنیم و هم از تبدیل سلول‌های منتشرشده‌ی تومور ابتدایی به تومورهای متاستاتیک جلوگیری کنیم.
ما معتقدیم در بدن اغلب بیمارانی که سرطان‌های موضعی دارند، سلول‌های تومورالی وجود دارند که به بخش‌های مختلف بدن مهاجرت کرده‌اند، هرچند این سلولها قابل شناسایی نباشند. این سلول‌های تومورال منتشر شده می‌توانند در سال‌های آینده تومورهای متاستاتیک ایجاد کنند حتی اگر تومور اصلی درمان یا برداشته شده باشد.
ایده‌ی پیشگیری از متاستاز مدت‌هاست در معرض توجه است. اکنون ما به دنبال روش‌های جدیدی هستیم که این ایده را عملی کنیم. هدف قرار دادن محیط تومور یا سیستم ایمنی فرد بیمار روش‌های مختلف اعمال این استراتژی هستند. ما هنوز هم به دنبال راه‌های تازه‌ای هستیم تا از این روش‌های جدید در بیماران استفاده کنیم.
چه استراتژی‌های جدیدی برای پیشگیری از متاستاز پیدا شده‌اند؟
با مطالعه روی بیماران مبتلا به سرطان‌های موضعی که تحت درمان با روش‌های اَجووانت و نِئواَجووانت قرار گرفته‌اند و به سرطان‌های متاستاتیک مبتلا نشده‌اند، ما می‌توانیم روش‌های بالقوه‌ای را برای پیشگیری از متاستاز پیدا کنیم. آیا این بیماران سلول‌های سرطانی منتشر شده نداشته‌اند؟ یا سلول‌های سرطانی منتشری داشته‌اند که رشد نکرده‌اند؟ اگر این مورد دوم درست باشد، آیا بیمار ویژگی‌های بیولوژیکی خاصی داشته است که از متاستاز پیشگیری کرده؟ آیا سیستم ایمنی بیمار ویژگی خاصی داشته است؟
استراتژی دیگر پیشگیری از متاستاز، بلوکه کردن رشد حفرات و nicheهای پیش‌متاستازی یا هدف قرار دادن سلولها و مولکول‌هایی است که به بقا و رشد سلول‌های سرطانی منتشرشده کمک می‌کنند.
Niche پیش‌متاستازی چیست و چگونه به سرطان‌های متاستاتیک مربوط می‌شود؟
تومورهای ابتدایی سیگنال‌های خاصی را تولید می‌کنند. این سیگنال‌ها در جریان خون منتقل شده و بر سلولها و مولکول‌های سالم بدن در نواحی دورتر از تومور اثر می‌گذارند. این سیگنال‌ها سلولها و مولکول‌های نواحی دورتر را تحریک می‌کنند تا محیطی داخلی را ایجاد کنند که از در صورت رسیدن سرطان به آن نقطه، از رشد و بقای سلول‌های سرطانی پشتیبانی کند.
این محل‌های جدید، که nicheهای پیش‌متاستازی نامیده می‌شوند، در تعیین سرنوشت سلول‌های سرطانی منتشرشده بسیار اهمیت دارند. این موضوع مثل این است که سلول‌های سرطانی قبل از اینکه به محل جدید خود برسند، به آن ناحیه خبر داده و اتاقی برای خود رزرو می‌کنند.
زمانی که اولین شواهد niche های پیش‌متاستازی در سال ۲۰۰۵ مطرح شد، بسیاری از دانشمندان آن‌ها را قبول نکردند. اما از آن موقع تاکنون تغییرات زیادی رخ داده و این موضوع بسیار موردقبول و مهم است. درواقع، اکنون یک رشته‌ی تحقیقاتی خاص برای مطالعه درباره‌ی این موضوع اختصاص داده شده و سمپوزیوم یک روزه‌ای هم در ماه مارس برای بررسی این nicheها برنامه‌ریزی شده بود.
آیا رویکردهای جدیدی در تحقیقات سرطان‌های متاستاتیک در سمپوزیوم مطرح شد؟
علی‌رغم تمام چالش‌هایی که در درمان سرطان‌های متاستاتیک با آن‌ها روبرو ایم، این سمپوزیوم در سطح خوبی برگزار شد.
یکی از موضوعات جدیدی که در این جلسه مطرح شد، مربوط به پیچیدگی تقابل‌های بین سلول‌های تومور متاستاتیک با مواد تشکیل‌دهنده‌ی محیط اطراف تومور است.
ارتباطات و سیگنال‌های متقابلی که بین سلول‌های سرطانی با سایر مواد تشکیل‌دهنده‌ی محیط تومور برقرار می‌شود، توجهات زیادی را به خود جلب کرده است. با مطالعه‌ی این سیگنال‌های متقابل می‌توان از شیوه‌ی ارتباط بین سلولها رمزگشایی کرد که برای درک رفتار تومور بسیار مهم است. درک رفتار تومور در یافتن راهی برای جلوگیری یا درمان تومور متاستاتیک به ما کمک خواهد کرد.
الان، اشتیاق زیادی برای گرد هم آوردن دانشمندانی با تخصص‌های مختلف در زمینه‌ی مطالعات سرطانی وجود دارد. اکنون بیش از گذشته آشکار شده است که سلولها و مولکول‌های مختلفی در بدن با سرطان ارتباط دارند. بنابراین باید سرطان در اتباط با سلولها، فاکتورها و سیستم‌های بدن بررسی شود.
چنین مطالعه‌ای، کار تحقیقاتی را سخت‌تر می‌کند اما نهایتا به یافتن درمان‌های موثرتری خواهد انجامید. واضح است مطالعه‌ای که فقط یکی از متغیرها را به تنهایی بررسی کند برای یافتن درمان مناسب، فایده‌ای نخواهد داشت چون متغیرهای دیگر می‌توانند اثر آن را خنثی کنند.
نظریه‌ی دیگری که درباره‌ی سرطان‌های متاستاتیک مطرح شده است، توانایی سلول‌های سرطانی برای تغییر دادن فنوتیپشان است. مثل اینکه این سلول‌های تومورال
می‌توانند ماهیتشان را تغییر دهند. ما از این موضوع با عنوان پلاستیسیته سلولی یاد می‌کنیم.
سلول‌های سرطانی می‌توانند از مکانیسم‌هایی که سلول‌های سالم برای رشد یا ترمیم زخم‌ها استفاده می‌کنند، سود برده و خودشان را با محیطشان تطبیق دهند. این توانایی برای رشد و انتشار موفق یک تومور بسیار ضروری است.
ما می‌دانیم که سلول‌های محیط تومور و nicheهای پیش‌متاستاتیک نیز خاصیت پلاستیسیته دارند. خاصیت پلاستیسیته این سلولها نیز گاهی اوقات می‌تواند به تشدید سرطان کمک کند.
در مطالعاتی که اخیرا بر روی رفتار سلولی در nicheهای پیش‌متاستازی انجام شده، دانشمندان فهمیده‌اند که ژنی به نام Klf4 می‌تواند یک تغییر فنوتیپی را در سلول‌های پری‌واسکولار (Perivascular) موش‌ها ایجاد کرده و متاستاز ملانوما، سرطان پستان و تومورهای رابدومیوسارکوما را در آن‌ها تحریک کند.
سلول‌های پری‌واسکولار دسته‌‌ای کوچک از سلولها هستند که بین دیواره‌ی عروق خونی و بافت‌های اطراف قرار دارند. این سلولها برای درک استرس و زخم در اطراف رگ‌ها و نیز برای دادن دستورالعمل‌هایی برای سایر سلولها به منظور کمک به بهبودی زخم اهمیت زیادی دارند.
چون تومورها از طریق عروق خونی سیگنال‌هایی را به nicheهای پیش‌متاستاتیک می‌فرستند، این سیگنال‌ها احتمالا از سلول‌های پری‌واسکولار نیز عبور می‌کنند. ما می‌خواهیم بدانیم این سلول‌های پری‌واسکولار نقشی در تثبیت nicheهای پیش‌متاستاتیک دارند یا خیر.
ما فهمیده‌ایم که در موش‌ها، ملانوما و تومورهای رابدومیوسارکوما، سیگنال‌هایی را آزاد می‌کنند که سلول‌های پری‌واسکولار در ریه را تحریک به ایجاد nicheهای پیش‌متاستازی می‌کنند. در واقع این سیگنال‌ها، سلول‌های پری‌واسکولار را وادار به یک تغییر فنوتیپی می‌کنند. این تغییر می‌تواند شامل رشد سریع‌تر، حرکت بیشتر یا تولید پروتئین‌هایی برای کمک به رشد و بقای سلول‌های تومورال باشد.
این تغییر فنوتیپی به Klf4 وابسته است. Klf4 یک فاکتور رونویسی مهم است که در پلاستیسیته سلول‌های پری‌واسکولار هم اهمیت دارد.
ما توانستیم بفهمیم حذف Klf4 از سلول‌های پری‌واسکولار موش‌ها، متاستاز کارسینومای پستان، ملانوما و رابدومیوسارکوما را به شدت کاهش می‌دهد.
ما اکنون باید بفهمیم سلول‌های پری‌واسکولار در انسان‌های مبتلا به سرطان‌های متاستاتیک نیز متحمل این تغییرات می‌شوند یا خیر. در واقع دنبال بیومارکرهایی هستیم که این تغییرات فنوتیپی را در سلول‌های پری‌واسکولار انسان‌ها شناسایی کنیم. بلوکه کردن پروتئین Klf4 توسط یک دارو برای جلوگیری از پلاستیسیته سلول‌های پری‌واسکولار مورد دیگری است که پتانسیل تبدیل شدن به یک شیوه‌ی درمانی را دارد اما هنوز نیازمند مطالعات بیشتری است.
