شواهد اولیه مبنی بر اینکه احتمالا روده نیز در بیماری پارکینسون نقش دارد، حدود ۲۰۰ سال پیش ارائه شد. در سال ۱۸۱۷، جیمز پارکینسون، جراح انگلیسی، بیان کرد برخی از بیمارانی که به گفته‌ی او به “فلج لرزشی” (Shaking palsy) مبتلا بودند، یبوست را هم تجربه می‌کردند.
در یکی از شش بیماری که دکتر پارکینسون توصیف کرده بود، به نظر می‌آمد درمان مشکلات لوله‌ی گوارش به بهبود مشکلات حرکتی ناشی از بیماری می‌انجامد.
از آن زمان، پزشکان یبوست را به عنوان یکی از نشانه‌های رایج بیماری پارکینسون در نظر می‌گیرند. یبوست در حدود نیمی از بیماران دیده شده و اغلب، پیش از شروع ناتوانی‌های حرکتی خود را نشان می‌دهد.
در طول چند دهه‌ی گذشته، تحقیقات درباره‌ی پارکینسون، بر روی مغز متمرکز شده‌اند. در ابتدا دانشمندان بر روی کاهش نورون‌های تولیدکننده‌ی دوپامین تمرکز کردند. دوپامین مولکولی است که در بسیاری از عملکردهای بدن از جمله حرکت نقش دارد. سپس محققان، تجمع synuclein آلفا را مورد بررسی قرار دادند. Synuclein آلفا پروتئینی است که در مبتلایان به پارکینسون شکلی غیرطبیعی به خود گرفته است.
در سال ۲۰۰۳ اما، یک تغییر اساسی در روند مطالعات رخ داد. در این سال Heiko Braak، نوروآناتومیستی از دانشگاه Ulm آلمان، و همکارانش اعلام کردند احتمالا پارکینسون قبل از مغز، از روده منشا می‌گیرد. تئوری Braak بر این مشاهده استوار بود که در نمونه‌های تهیه شده از بیماران مبتلا به پارکینسون پس از مرگ، اجسام Lewy هم در مغز و هم در سیستم عصبی لوله‌ی گوارش دیده می‌شد. اجسام Lewy تجمعاتی از synuclein آلفا هستند و سیستم عصبی لوله‌ی گوارش نیز عملکرد روده را کنترل می‌کند.
تحقیقات Braak و همکارانش همچنین مشخص کرد که تغییرات ناشی از بیماری، طی روندی قابل پیش‌بینی، از روده آغاز شده و در مغز پایان می‌یابد.
در آن زمان محققان تصور می‌کردند که این ارتباط (وجود اجسام Lewy هم در مغز و هم در سیستم عصبی لوله‌ی گوارش) ناشی از وجود پاتوژنی ناشناخته است که از طریق عصب واگوس طی مسیر می‌کند. عصب واگوس دسته‌ای از فیبرهای عصبی است که ارگان‌های اصلی بدن را به ساقه‌ی مغز مرتبط می‌کند. ساقه‌ی مغز نیز رابط بین مغز و نخاع است.
این فرضیه که مراحل اولیه‌ی بیماری پارکینسون در روده آغاز می‌شود، توجه زیادی را به خود جلب کرده است. شواهد زیادی وجود دارند که از این فرضیه پشتیبانی می‌کنند اما هنوز هم اینکه چگونه تغییرات رخ داده در روده، به تخریب نورونی در مغز منجر می‌شود مجهول مانده و جای تحقیق دارد.
برخی مطالعات پیشنهاد کرده‌اند تجمعات synuclein آلفا، از طریق عصب واگ، از روده به مغز می‌روند. تحقیقات دیگر پیشنهاد داده‌اند احتمالا محصولات ناشی از شکسته شدن باکتری‌ها، فعالیت‌های این کانال را تحریک می‌کنند یا اینکه روده، از طرق مختلف مثل التهاب، بر مغز تاثیر می‌گذارد.
دکتر Michael Schlossmacher، از پزشکان بیمارستان تحقیقاتی اوتاوا، معتقد است هر کدام ازین نتایج هم که درست باشند، این نکته را تایید می‌کنند اینکه پارکینسون به آسیب‌های شدید مغزی می‌انجامد بدین معنی نیست که از مغز هم شروع می‌شود.
مسیر روده-مغز
عصب واگوس احتمالا مسیر اولیه‌ای است که محرک‌های پاتولوژیک از طریق آن خودشان را به مغز می‌رسانند. همان‌طور که گفته شد عصب واگ عصبیست که از ساقه‌ی مغز آغاز شده و به ارگان‌های اساسی از جمله روده عصبدهی می‌کند.
مطالعات اخیر اپیدمیولوژیکی نشان داده‌اند بیمارانی که تحت عمل واگوتومی قرار گرفته‌اند، ریسک ابتلای بسیار پایین‌تری به پارکینسون دارند. محققان همچنین ثابت کرده‌اند که فیبرهای synuclein آلفا که به داخل لوله‌ی گوارش جوندگان تزریق شده‌اند، می‌توانند از طریق عصب واگ خود را به مغز برسانند. اگر synuclein آلفا می‌تواند خود را از روده به مغز برساند، یک سوال اساسی مطرح می‌شود: چرا این پروتئین در بار اول، در روده جمع می‌شود؟
یک احتمال این است که synuclein آلفای تولیدشده در سیستم عصبی لوله‌ی گوارش، به مقابله علیه پاتوژن‌ها کمک می‌کند. سال گذشته Michael Zasloff، از استادان دانشگاه Georgetown، و همکارانش اثبات کردند که این پروتئین در روده‌ی کودکانی که از عفونت نوروویروس بهبود یافته‌اند، پیدا می‌شود. همچنین synuclein آلفا می‌تواند سلول‌های ایمنی را جذب و فعال کند.
میکروب‌ها، خود، محرک بالقوه‌ی دیگری هستند که ساخت synuclein آلفا در لوله‌ی گوارش را تحریک می‌کنند. محققان دریافته‌اند که در موش‌ها، پروتئین‌های باکتریایی می‌توانند تجمع synuclein آلفا در مغز و روده را باعث شوند.
برخی از پروتئین‌های ساخته‌شده در باکتری‌ها می‌توانند فیبرهای کوچک و سفتی را تشکیل دهند که شکلشان باعث می‌شود ساختار پروتئین‌های اطرافشان به هم ریخته و تجمع پیدا کنند. Robert Friedland، نورولوژیستی از دانشگاه Louisville، توضیح می‌دهد که این تغییر تحت تاثیر پروتئین‌های باکتریایی، مشابه پریون‌های مسئول بیماری جنون گاوی است.
میکروبیوم به معنی کل میکروارگانیسم‌های بدن یک انسان است. این میکروبیوم در میان محققان بیماری پارکینسون، طرفداران زیادی بدست آورده است. تعدادی از گزارشات خاطرنشان کرده‌اند بیماران مبتلا به پارکینسون، میکروب‌های روده‌ای خاصی دارند. محققان نیز دریافته‌اند قرار دادن میکروب‌های مدفوعی مبتلایان به پارکینسون در دستگاه گوارش جوندگانِ مستعد ابتلا به بیماری، می‌تواند نشانه‌های حرکتی بیماری را بدتر کرده و تجمع synuclein آلفا در مغز آن‌ها را بیشتر کند.
Sarkis Mazmanian، میکروبیولوژیست موسسه‌ی Caltech، معتقد است بیش از پروتئین‌های باکتریاییِ القاکننده‌ی بهم‌ریختگی، میکروب‌ها می‌توانند از طریق متابولیت‌هایشان، نظیر اسیدهای چرب کوتاه زنجیر، اثرشان را اعمال کنند.
آزمایشات Mazmanian بر روی موش‌ها نشان داده است این مولکول‌ها (متابولیت‌های میکروب‌ها) می‌توانند میکروگلیاها را فعال کنند. میکروگلیاها سلول‌های ایمنی مغز هستند. Mazmanian افزوده است که این متابولیت‌ها می‌توانند سیگنال‌هایی را از طریق عصب واگ مخابره کنند یا اینکه برای انتقال پیام، از مسیر میان‌بری مثل جریان خون استفاده کنند.
مطالعات اپیدمیولوژیکی نشان داده‌اند که خارج کردن عصب واگ از بدن، ریسک ابتلا به پارکینسون را کاملا حذف نمی‌کند. به همین دلیل مسیرهای دیگر مغزی-روده‌ای نیز احتمالا در این بین دخیلند. Mazmanian و همکارانش همچنان در حال تحقیق بر روی این موضوع هستند.
التهاب هم نقش دارد؟
فرضیه‌ی دیگری نیز وجود دارد که بیان می‌کند التهابات گوارشی، احتمالا ناشی از میکروب‌های روده‌ای، می‌توانند به پارکینسون بی‌انجامند. تازه‌ترین شاهد این فرضیه، یک مطالعه‌ی بزرگ اپیدمیولوژیکال است که در آن Inga Peter، یک اپیدمیولوژیست ژنتیکی از دانشکده‌ی پزشکی Mount Sinai، و همکارانش دو دیتابیس وسیع آمریکا را آنالیز کردند تا هم‌پوشانی‌های بین بیماری‌های التهابی روده و پارکینسون را بیابند.
در این آنالیز، آن‌ها، ۱۴۴۰۱۸ فرد مبتلا به بیماری کرون (Crohn’s disease) یا کولیت زخمی‌شونده (ulcerative colitis) را با ۷۲۰۰۹۰ فرد سالم مقایسه کردند. در این مقایسه مشخص شد شیوع پارکینسون در مبتلایان به بیماری‌های التهابی روده، ۲۸ درصد بیش از افراد سالم است. نتایج این مقایسه، از یافته‌های پیشین این محققین، مبنی بر وجود ارتباط ژنتیکی بین دو بیماری پشتیبانی می‌کند.
علاوه بر این، تیم تحقیقاتی همچنین دریافتند در بیمارانی که برای کاهش عفونت دارو مصرف می‌کردند (مثل مهارکننده‌های TNF)، بروز این بیماری نورودژنراتیو حدود ۷۸ درصد کاهش یافته است.
دکتر Madelyn Houser، فارغ‌التحصیل علوم عصبی از دانشگاه Emory، در این زمینه بیان می‌کند:
نتایج این آنالیز نیز از تئوری‌های پیشین مبنی بر اینکه التهاب روده به بیماری پارکینسون منجر می‌شود، پشتیبانی می‌کند.
وی می‌افزاید مخصوصا نتایج مربوط به داروهای ضد TNF نشان می‌دهد ارتباط بین دو بیماری ذکر شده در بالا (پارکینسون و بیماری‌های التهابی روده)، با واسطه التهاب تسهیل و ممکن می‌شود.
Houser این گونه توضیح می‌دهد که التهابات روده‌ای از راه‌های مختلفی می‌توانند به پارکینسون منجر شوند. یکی از احتمالات این است که در روده‌ای که برای مدتی طولانی التهاب داشته است، سطوح synuclein آلفا به طور موضعی بالا می‌رود (همانند نتایج تحقیقات Zasloff روی کودکان). احتمال دوم این است یک یک روده‌ی ملتهب، به التهاب سراسری بدن منجر شود و این التهاب سراسری، باعث نفوذپذیری بیشتر روده و سد خونی-مغزی (BBB) شود. یک احتمال دیگر نیز این است که تحت تاثیر یک روده‌ی ملتهب، سیتوکائین‌های در گردش، یعنی مولکول‌هایی که می‌توانند التهاب ایجاد کنند، زیاد می‌شوند.
Tansey نیز در ادامه گفته است تغییرات میکروبیوم هم می‌تواند بر التهابات روده اثر بگذارد.
Peter با بیان این مطلب که احتمالا راه‌های ارتباطی زیادی بین مغز و روده وجود دارد اعلام کرده است که هنوز برای رد کردن هر‌یک از فرضیه‌های گفته شده، خیلی زود است.
در حال حاضر دکتر Peter و همکارانش تحقیقاتشان را بر این نکته متمرکز کرده‌اند تا بفهمند آیا اثرات حفاظتی ترکیبات ضد TNF، به علت کاهش سراسری التهاب در بدن است (که می‌تواند ناشی از چیزهای دیگر نیز باشد) یا اینکه این ترکیبات فقط در مبتلایان به اختلالات روده‌ای مفید واقع می‌شوند.
Peter تمایل دارد تا شیوع پارکینسون را در سایر بیمارانی که داروهای ضد TNF مصرف می‌کنند نیز اندازه بگیرد. این بیماران شامل مبتلایان به پسوریازیس و آرتریت روماتوئید می‌شود.
Mazmanian عقیده دارد چون همه‌ی مبتلایان به پارکینسون، به بیماری‌های التهابی روده مبتلا نیستند، نمی‌توان نتایج حاصل از تحقیقات روی بروز همزمان این دو بیماری را به همه‌ی بیماران مبتلا به اختلالات نورودژنراتیو (تحلیل اعصاب) تعمیم داد. اما این نتایج و بسیاری مطالعات دیگر که در سال‌های اخیر انجام شده‌اند، نشان می‌دهند که روده نیز در بیماری پارکینسون دخالت دارد. Mazmanian در این زمینه گفته است:
اگر این موضوع واقعا درست باشد، ما اکنون می‌توانیم ابزارهایی برای درمان بیماری پارکینسون بسازیم که به جای مغز، روده را مورد هدف قرار می‌دهند.
تاکنون نیز محققان شروع به آزمودن چنین ابزارهایی کرده‌اند. برای مثال Zasloff و همکارانش در سال ۲۰۱۵، شرکتی را راه‌اندازی کردند که ترکیبات آهسته‌کننده‌ی تجمع synuclein آلفا در روده را آزمایش می‌کند. این درمان با هدف کاهش نشانه‌های غیر حرکتی بیماری پارکینسون نظیر یبوست انجام می‌شود اما محققان امیدوارند بتوانند با هدف قرار دادن زودهنگام آسیب‌های روده‌ای، از تاثیر بیماری بر سیستم عصبی مرکزی جلوگیری کنند یا اینکه تاثیرات را به حداقل برسانند.
Tansey معتقد است با وجود اینکه این مطالعات دخالت روده در پارکینسون را تایید می‌کنند اما هنوز هم یک سوال اساسی باقی می‌ماند: در بیماری پارکینسون، تغییرات گوارشی و روده‌ای چقدر قبل از تغییرات عصبی خود را نشان می‌دهند؟
برخی محققان نیز معتقدند حتی این احتمال هم وجود دارد که پارکینسون در جایی پیش از روده نیز آغاز شود (یعنی حتی روده نیز محل اولیه‌ی شروع بیماری نباشد)! در واقع Braak و همکارانش اجسام Lewi را در پیازهای بویایی نیز پیدا کردند. این یافته، بینی را به عنوان دیگر محل بالقوه برای شروع اولیه‌ی بیماری پارکینسون مطرح می‌کند.
Viviane Labrie، متخصص اعصاب از موسسه‌ی تحقیقاتی Van Andel در میشیگان، در این باره اینگونه توضیح می‌دهد:
من احتمال می‌دهم بیش از یک‌محل برای شروع بیماری پارکینسون وجود دارد. در برخی افراد، روده شروع‌کننده است؛ در برخی، پیازهای بویایی و در برخی نیز، اتفاقات اولیه در مغز رخ می‌دهد.
