۴.ژن درمانی سرطان با هدفگیری عروق تومور
پی بردن به مکانیسم آنژیوژنز تحریک شده با تومور، که پدیده کلیدی برای رشد تومور و متاستاز است، یک عصر جدید در درمان سرطان ایجاد کرده است. روش‌های درمان ضد آنژیوژنزی تومور حاکی از مهار آنژیوژنز تحریکی تومور و درنتیجه رشد تومور است. استراتژی اصلی در ژن درمانی آنژیوژنیک هدف گیری خاص سلول‌های اندوتلیال(درمان آنژیوژنیک مستقیم) و دخالت در فاکتور آنژیوژنیک استخراجی از تومور و رسپتور آن یا انتقال ژن‌های کد کننده‌ی مهار کننده‌های آنژیوژنز ( درمان آنژیوژنیک غیرمستقیم)است.
سایتوکاین‌های پروآنژیوژنیک مانند فاکتور رشد اندوتلیال عروق (VEGF) و فاکتور رشد فیبروبلاستی اولیه (bFGF) که عمدتا از سلول‌های تومور ترشح می‌شوند، برای تشکیل عروق جدید مورد نیاز است. استراتژی‌های غیرمستقیم به طور عمده متمرکز بر مهار سایتوکاین پروآنژیوژنیک یا رسپتورهای درگیر در مسیر VEGF یا فاکتور رشد فیبروبلاستی اولیه (bFGF) است. VEGF متصل به دو گیرنده با وابستگی بالا (VEGFR1/FLT و VEGFR-2/KDR) است که در سلول‌های اندوتلیال بیان می‌شوند. نشان داده شده است که یک ناقل آدنوویروسی از فرم ترشحی دامنه خارج سلولی FLT-1 (AdsFLT) مانع رشد رسوبات متاستاتیک توموری، در هنگام تزریق داخل وریدی از پیش تعیین شده متاستازهای طحالی و کبدی از یک سلول کارسینوم کولون موش در موش های خویشاوند شده است.
مقالات مرتبط: اهداف ژن درمانی سرطان ۲
به همین ترتیب، انتقال ژن‌های کد کننده‌ی پروتئین‌های ضدآنژیوژنیک مثل اندوستاتین، آنژیوستاتین، فاکتور ۴ پلاکت، اینترفرون آلفا و ترومبواسپاندین‌ها نیز تست شده‌اند. تجویز داخل توموری پلازمید کد کننده‌ی مورین اندوستاتین تحت کنترل پروموتور CMV، باعث غلظت بالای کافی اندوستاتین برای متوقف کردن سلول‌های کارسینومای کلیوی و مدل سرطان سینه شده است. پس یک وکتور آدنوویروسی حامل ژن اندوستاتین انسانی به طرز چشم‌گیری غلظت عروق خونی تومور در یک مدل تومور کبد ارتوتوپیک را کاهش داده است.
ساختار وکتور ویروسی دیگر مهار کننده‌های آنژیوژنز مثل آنژیوستاتین، ترومبواسپاندین، فاکتور ۴پلاکتی و آنتاگونیست‌های فاکتور رشد هپاتوسیت نیز نشانگر مهار موفق تکثیر سلول‌های اندوتلیال و رشد توموری می‌شوند. با این حال، نتایج متناقضی در مورد فعالیت‌های مهار تومور در درمان ژنی مدل ضدآنژیوژنیک در مدل‌های آزمایشگاهی وجود دارد. ترکیب ژن‌درمانی ضدآنژیوژنیک با شیمی‌درمانی و رادیوتراپی راه حل موثری در مهار رشد تومور خواهد بود.
بسیاری سازندگان وکتورهای حامل ژن‌های درمانی یا گزارشکر استخراج شده توسط پروموتورهای مخصوص اندوتلیوم مانند preproproendothelin-1 (PPE-1) ، VEGFRکیناز دامنه الحاق کننده‌ی گیرنده دامنه (KDR)، E-selectin، و endoglin/CD105 برای هدفگیری خاص سلول‌های اندوتلیال گزارش شده‌اند. وکتورهای آدنوویروسی کارآمد در همانندسازی، که توسط تنظیم عناصر FLK-1 و اندوگلین هدایت می‌شوند با موفقیت هدف تقسیم‌بندی سلول‌های اندوتلیال قرار گرفته است. از این رو، این استراتژی می‌تواند به عنوان یک درمان ضدآنژیوژنز برای سرطان استفاده شود. فعالیت آبشارهای پروآپوپتیک همچون آبشار ۹ که توسط پروموتورهای اختصاصی اندوتلیوم نظیر VEGF و FGF هدایت می‌شوند، می‌تواند استراتژی دیگری برای از بین بردن سلول‌های اندوتلیوم باشد.
روش‌های آنتی‌سنس نیز برای مهار VEGF مورد آزمایش قرار گرفتند. یک وکتور ویروسی نوترکیب مرتبط با آدنو (rAAV) که کد کننده یک mRNA آنتی‌سنس علیه VEGF است، نشانگر مهار تولید سلول‌های توموری اندوژن VEGF است. انتقال یک آنتاگونیست uPA uPAR مرتبط با آدنوویروس، که FGF را مهار می‌کند، حاکی از مهار آنژیوژنز مستقل رشد تومور و متاستاز در موش است.
