ژن درمانی چاقی ۳

چشم انداز ژن‌درمانی برای درمان و‌پیشگیری از چاقی 

چاقی یکی از مهم‌ترین مشکلات جاری در ایالات متحده است. مطالعات خانواده نشان داده است که عوامل ژنتیکی نقش اساسی در پاتوژنز چاقی دارند. جهش‌های نادر در انسان‌ها و ارگانیسم‌های مدل، بینش‌های متعددی در رابطه با مسیرهای منتهی به چاقی ایجاد کرده‌اند. مطالعات ژن‌های کاندید نشان می‌دهد برخی از ژن‌های مسیرهای تنظیم کننده مصرف انرژی و دریافت غذا نقش مهمی در استعداد چاقی دارند. در مواردی از چاقی‌ که نقص ژنتیکی به وضوح مشخص شود، انتقال نسخه کپی از ژن عملکردی به سلول بیمار باعث بهبودی بیماریی‌زایی مونوژنیک با ژن درمانی می‌شود.

علاوه بر پیوند ژنتیکی، چاقی یک بیماری مدرن به علت تغییرات شیوه زندگی و ساختار رژیم است. مصرف بیش از حد غذا، بویژه غذاهای غنی شده با چربی و کالری زیاد و شیوه زندگی آرام نیز از علل اساسی چاقی محسوب می‌شوند. در اصل، تجمع چربی، یک نتیجه از افزایش لیپوژنز است که می‌تواند با کاهش مقدار و فعالیت آنزیم‌های دخیل مهار شود. معرفی ژن‌های قادر به افزایش انرژی مصرفی می‌تواند تجمع چربی را کاهش داده و‌ باعث‌کاهش وزن شود. در واقع مطالعات حیوانی اخیر نشان داده‌اند که انتقال ژن BDNF، Irisin یا FGF21 به موش چاق در کاهش حجم چربی، کاهش مقاومت به انسولین و کبد جرب موثر است، که شواهدی مبنی بر فرایندهای ژن درمانی در بازسازی و حفظ متابولیسم هومئوستاز است. اگرچه پتانسیل ژن درمانی برای درمان چاقی آشکار است، مطالعات ایمنی اضافی شامل فارماکوکینتیک، توزیع بیولوژیک و سمیت، باید قبل از آزمایش‌های بالینی در مدل‌های حیوانی بزرگ آزمایش شود. 

باوجود اینکه در ابتدا ژن‌درمانی در درمان چاقی موثر بوده است، امروزه تلاش‌ها در جهت پیشگیری از چاقی نیز موثر است. پیشرفت‌های سال‌های اخیر نشان داده است انتقال ژن exendin-4 و adip-tonectin یا سایتوکاین‌های ضد التهابی چون IL-10 و ژن لپتین در مدل‌های حیوانی برای جلوگیری از چاقی ناشی از رژیم غذایی موثر است. مطالعات اخیر ما نشان می‌دهد که انتقال هیدرودینامیکی ژن FGF21 باعث افزایش ترموژنز در بافت چربی و مهار لیپوژنز de novo در کبد می‌شود، در نتیجه منجر به اثرات متابولیکی متعدد در موش‌های تغذیه شده با HFD می‌شوند، که شامل کاهش چربی، کاهش کبد چرب و بهبود وضعیت هومئوستاز است. در آینده باید بر ارزیابی اثرات طولانی مدت انتقال ژن تمرکز کرد. تلاش‌هایی که در جهت پیدا کردن ژن‌های جدید موثر در بلوکه کردن جذب لیپید و لیپوژنز ، التهاب در بافت چربی، یا افزایش مصرف انرژی می‌شوند، می‌توانند منجر به ژن‌هایی بهتر و کاراتر در نگهداری هومئوستاز متابولیک، حتی در صورت وجود انرژی بیش از حد شوند. به نظر می‌رسد یک سیستم ایده‌آل می‌تواند یک ساختار ژنی باشد که ژن عملکردی را با بیان آن توسط عناصر نظارتی حساس به غلظت لیپید هدایت می‌کند. در غلظت‌های چربی بالا، به علت مصرف بیش از حد مواد غذایی، رونویسی ژن عملکردی وارد شده رخ می‌دهد، تولید آنزیم‌هایی که لیپولیز را افزایش می‌دهند و سطوح چربی را کاهش می‌دهند. هنگامی که غلظت لیپید به محدوده طبیعی برمی‌گردد، بیان ژن خاموش می‌شود. تحقیقات به دنبال عناصر حساس به انرژی برای تنظیم بیان ژن‌اند تا چنین جریان‌های خودتنظیمی ژنتیکی بسازند که می‌تواند به عنوان یک سیستم بیان کننده ژن کروموزوم اضافی برای سوزاندن انرژی اضافی و حفظ هومئوستاز طراحی شود.

مقالات مرتبط: ژن درمانی چاقی ۲

پتانسیل ژن درمانی در درمان چربی به صورت آماری افزایش یافته است. تلاش‌هایی که در گذشته صورت گرفته به دنبال بیان پایدار و تنظیم شده با استفاده از سه متد انتقال متفاوت است: وکتورهای ویروسی، وکتورهای غیرویروسی و متدهای فیزیکی. تاکنون، وکتورهای ویروسی علی‌رغم نگرانی‌های امنیتی در ارتباط با برنامه‌های کاربردیشان در داخل بدن، شایع‌ترند. از سوی دیگر، وکتورهای مصنوعی یا روش‌های فیزیکی، پیشنهاداتی با امنیت بالاتر ولی اثردهی کمتر را پیشنهاد می‌دهند. به استثنای انتقال ژن هیدرودینامیک ، بازده روش‌های غیرویروسی داخل بدن تاکنون مشخص نشده است. تحقیقات کنونی به مهندسی سیستم‌های کارآمد، ایمن‌تر و هدفمند برای انتقال ژن اختصاص یافته است. پیشرفت‌های اخیر درباب انسولین‌های مصنوعی با خصوصیات خاص، برای جلوگیری ورورد تصادفی ارائه کرده است. این سیستم جدید، ژن‌های جهش یافته را اصلاح می‌کند یا ترانسژن را در یک حوزه انتخابی ارائه می‌کند. این رویکردهای هدفمند به طور قابل توجهی با استراتژی‌های فعلی ژن درمانی مبتنی بر ورود تصادفی یک ترانسژن متصل به ویروس متفاوت است. درنتیجه، آن‌ها باید از احتمال ورود تصادفی عبور کنند. با تلاش‌های بیشتر، ممکن است ساختن اندونوکلئاز انتهایی طراحی شده با سفارش ساخته شوند که بدون سمیت کارآیی بیشتری دارند. ویرایش مبتنی بر ژنوم، نشان دهنده‌ی بازده کلی جدید برای ژن درمانی است.

حفظ بیان پایدار یک ترانسژن یک عامل مهم است، از آنجا که خاموش کردن ژن به طور کلی مانع اصلی ژن درمانی است. پیشرفت‌های اخیر در تجزیه و تحلیل پروموتور و‌مهندسی وکتور در حل مسئله خاموش شدن ژن، امیدوار کننده است. 

علاوه براین، انتخاب یک ژن‌درمانی مناسب در اطفال نیز حائز اهمیت است. برخلاف بیماری‌های ژنتیکی مرتبط با سرطان یا بیماری‌های تک ژن، چاقی یک بیماری مزمن است که کشنده نیست اما ممکن است به مشکلات پزشکی شود. ارزیابی دقیق اثرات طولانی مدت انتقال ژن، به منظور اطمینان از ایمنی بیان ژن درمانی ضروری است. علی‌رغم این چالش‌ها، قابل پیش بینی است که استراتژی مبتنی بر ژن‌درمانی در تنظیم متابولیسم و درمان اختلالات متابولیک، مطمئنا بر زندگی ما تاثیر گذار است.