محققان راهی را پیدا کرده‌اند که می‌توانند سلول‌های سرطانی را از مقاومت در برابر شیمی‌درمانی بازدارند. در یک مطالعه‌ی جدید در موش‌ها، مسدود کردن یک مسیر بازسازی DNA، سلول‌های سرطانی را از بقا یا مقاوم شدن به دارو متوقف کرد.
Graham Walker، پروفسور زیست‌شناسی تحقیقات جامعه سرطانی در موسسه‌ی فن‌آوری ماساچوست (MIT) در کمبریج، یکی از نویسندگان ارشد این مطالعه است.
پروفسور Walker در مطالعه‌ی قبلی خود، یک مسیر بازسازی DNA را مورد مطالعه قرار داد که سلول‌های سرطانی با تکیه بر این مسیر، خود را در برابر عوارض شیمی‌درمانی حفظ می‌کنند. این مسیر، سنتز ترجمه (TLS) نام دارد.
همان طور که محققان بیان می‌کنند، سلول‌های سالم به طور معمول می‌تواند به درستی با حذف آسیب DNA، آن را بازسازی کنند.
با این حال، وقتی سلول‌ها سرطانی می‌شوند، دیگر نمی‌توانند روی این مسیر بازسازی عادی تکیه کنند. در عوض، آن‌ها از مسیر TLS استفاده می‌کنند که دقت کمتری دارد.
مشخصا مسیر TLS، از DNA پلی‌مرازهای اختصاصی TLS استفاده می‌کند. پلی‌مرازها آنزیم‌هایی هستند که باعث نسخه‌برداری از DNA می‌شوند. DNA پلی‌مرازهای عادی، به طور صحیح از DNA نسخه‌برداری می‌کنند؛ ولی DNA پلی‌مرازهای TLS، با دقت کمتری DNA آسیب‌دیده را همانندسازی می‌کنند.
چرا داروهای شیمیایی نیاز به تقویت دارند؟
این فرآیند ناقص همانندسازی DNA اساسا منجر به جهش‌هایی می‌شود که سلول‌های سرطانی را به داروهای آسیب‌زنده به DNA، مقاوم می‌کند.
Michael Hemann دانشیار زیست‌شناسی در MIT، یکی از نویسندگان ارشد مطالعه بیان می‌کند:
از آن جایی که DNA پلی‌مرازهای TLS بسیار مستعد خطا هستند، مسئول تقریبا تمام جهش‌هایی هستند که توسط داروهایی از جمله cisplatin القا می‌شود.
Cisplatin یک داروی شیمی‌درمانی است که پزشکان برای درمان انواع متعددی از سرطان‌ها آن را تجویز می‌کنند؛ از جمله سرطان مثانه، سر و گردن، ریه، تخمدان و بیضه.
این دارو از طریق مداخله با بازسازی DNA عمل می‌کند، باعث آسیب به DNA می‌شود و در نهایت، مرگ را در سلول‌های سرطانی القا می‌کند.
با این حال، سلول‌های سرطانی اغلب به Cisplatin مقاوم هستند. هم‌چنین این دارو اثرات جانبی متعددی دارد؛ از جمله مشکلات کلیوی شدید، واکنش‌های آلرژیک، کاهش ایمنی در برابر عفونت‌ها، اختلالات گوارشی، خونریزی و کاهش شنوایی.
این همان علتی است که دانشمندان تلاش می‌کنند در این مطالعه، قدرت این دارو را افزایش دهند. Hemann می‌گوید:
به خوبی ثابت شده است که این خط مقدم‌هایی که ما برای شیمی‌درمانی استفاده می‌کنیم، اگر شما را درمان نکنند، باعث بدتر شدن وضعیت شما می‌شوند.
او ادامه می‌دهد:
ما در حال تلاش هستیم که درمان‌ها را موثرتر کنیم؛ هم چنین ما می‌خواهیم تومورها به طور مرتب، به داروهایی که در دوزهای مکرر به آن‌ها می‌رسد، حساس باشند.
Pei Zhou، پروفسور بیوشیمی در دانشگاه Duke در دورهام و Jiyong Hong پروفسور شیمی در دانشگاه Duke نیز نویسنده‌های ارشد این مطالعه‌ی جدید هستند. نتایج این مطالعه در مجله‌ی Cell به چاپ رسیده است.
۱ دارو از بین ۱۰ هزار دارو، می‌تواند اثرات cisplatin را تقویت کند
Hemann، پروفسور Walker و همکارانشان برای شروع مطالعه، تحقیقات قبلی خود را که حدود ۱ دهه پیش انجام داده بودند، بررسی کردند.
در آن زمان، آن‌ها دو مقاله منتشر کردند که مکانیزم‌های دخیل در عملکرد TLS را رد می‌کرد. آن‌ها نشان دادند که برای عملکرد cisplatin، مسیر TLS باید مختل شود.
به ویژه آن‌ها دریافتند که کاهش بیان ژن Rev1 برای پلی‌مراز TLS (با مداخله در بیان RNA)، داروی cisplatin را برای درمان لنفوما و سرطان ریه در مدل‌های موشی موثرتر می‌کند. هم‌چنین این فرآیند، از مقاومت دارویی تومورهای عودکننده جلوگیری می‌کند.
در این مطالعه‌ی جدید، دانشمندان حدود ۱۰ هزار ترکیب دارویی با توانایی مختل کردن فرآیند TLS را غربال‌گری کردند.
سرانجام آن‌ها دارویی را پیدا کردند که به طور محکم به Rev1 متصل می‌شود و از برهم‌کنش آن با سایر پلی‌مرازها و پروتئین‌هایی که برای عملکرد TLS لازم هستند، جلوگیری می‌کند.
محققان این ماده را در ترکیب با cisplatin در انواع مختلفی از سلول‌های سرطانی انسان آزمایش کردند و دریافتند که ترکیب این دو ماده نسبت به خود دارو، سلول‌های سرطانی بیشتری را تخریب می‌کند.
هم‌چنین، سلول‌های سرطانی که از این درمان جان سالم به در برده بودند، جهش‌های جدید کمتری را به وجود می‌آوردند؛ این جهش‌ها در سلول‌های سرطانی، منجر به مقاومت دارویی در آن‌ها می‌شود.
Nimrat Chatterjee، یکی از نویسندگان مطالعه و محقق دارای فوق دکتری از دانشگاه MIT بیان می‌کند:
از آن جایی که این مهارکننده‌ی جدید TLS قابلیت جهش‌زایی سلول‌های سرطانی را برای مقاومت دارویی مورد هدف قرار می‌دهد، می‌تواند به بافت سرطانی عودکننده برسد؛ در این بافت‌ها، سلول‌های سرطانی از جهش‌های جدید شروع به تکامل می‌کنند و باعث ایجاد چالش بزرگی در درمان سرطان می‌شوند.
این ترکیب، مرگ سلول‌های سرطانی را افزایش می‌دهد
پس از آن، دانشمندان ترکیب این دو ماده را در یک مدل موشی از سرطان ملانوما با سلول‌های سرطانی انسان آزمایش کردند و مشاهده کردند زمانی که تومورها با ترکیب دو دارو درمان می‌شوند، نسبت به درمان با cisplatin، بیشتر تخریب می‌شوند.
این ترکیب، مرگ سلولی را همراه با cisplatin افزایش داد و از جهش‌زایی جلوگیری کرد؛ این همان اثری است که ما از مسدود کردن این مسیر انتظار داشتیم.
پروفسور Graham Walker
در آینده، محققان قصد دارند مکانیزم‌های دخیل در این اثرات ترکیبی داروها را مورد آزمایش قرار دهند. آن‌ها می‌خواهند این آزمایش را در انسان آغاز کنند.
Hemann می‌گوید:
این یک هدف عمده در آینده است تا شناسایی کنیم این ترکیب دارویی در چه زمینه‌ای به طور ویژه کار خواهد کرد.
ما امیدواریم درک ما از شیوه و زمان عملکرد این داروها همزمان با توسعه‌ی بالینی این ترکیبات باشد؛ بنابراین با زمانی که برای این ترکیبات صرف کرده‌ایم، خواهیم دانست که برای درمان کدام افراد باید از آن‌ها استفاده کنیم.
