به منظور به حداکثر رساندن شاخص ژن درمانی سرطان، بیان ژن‌های درمانی می‌تواند به بافت‌های هدف محدود شود. بنابراین، هدف گیری وکتورهای ژن‌درمانی کلید اصلی برای موفقیت این درمان‌هاست. دو استراتژی اصلی هدفگیری ژن در ادامه آورده شده است: هدفگیری فیزیکی و هدفگیری بیولوژیکی.
هدفگیری فیزیکی
به معنی برخی متدهای فیزیکی مثل تزریق موضعی، کاتتر، اسلحه‌های ژن و الکتروپوریشن است. این استراتژی معمولا برای انتقال محلی وکتورهای ژن‌درمانی استفاده می‌شود و بنابراین برای بیشتر بیماران سرطانی که در بدنشان پخش شده، مناسب نیست. مولکول‌های DNA سوپرکویل و الیگونوکلئوتید نیز در ادامه تزریق زیرپوستی به تومور به سلول‌های پوست منتقل شده و رسوبات با تزریق موضعی در دسترس است. با این حال، تزریق درون توموری ممکن است فقط ظرفیت انتقال به سلول‌های همسایه محل تزریق را داشته باشد. رسوبات توموری در حفره‌های بدن مثل پریتونئوم، پلورا و مننژیت و بافت‌های زیرپوستی اهداف بالقوه برای هدفگیری فیزیکی وکتورهای ژن درمانی در بالین‌اند.
هدفگیری بیولوژیکی
در استراتژی دوم، ناقلین ویروسی یا غیرویروسی ژن‌ها با این روش دست‌کاری می‌شدند تا تنها به سلول‌های تومور وصل شوند. به علت کارایی کم وکتورهایی که هم‌اکنون استفاده می‌شوند و در بافت‌های دورتر تجویز می‌شوند، بیان خاص ترانسژن یا همانندسازی ویروسی در بافت هدف می‌تواند فرصتی برای رسیدن به فعالیت ضدتوموری کافی باشد. برای رسیدن به این هدف، وکتورهای هدف‌گذاری شده برای رونویسی و ترانسداکشن تولید شده‌اند. به دلایل ایمنی، بیشتر وکتورهای معیوب همانندسازی برای انتقال ژن‌های درمانی به سلول‌های توموری استفاده می‌شوند. با این حال، به علت محدودیت وکتورهای انتقالی و سطوح نسبتا کم ظرفیت انتقال ژن، سیستم‌های نقص همانندسازی وکتور معمولا در درمان تومورهای جامد بزرگ ناکافی‌اند. بنابراین، وکتورهای همانندسازی می‌توانند به طور موثری ژن‌ها را منتقل کرده و هم‌چنین بازدهی درمانی را به منظور اثر انکولیتیک آن افزایش دهند. چنین وکتورهایی، می‌توانند با چنین مسیرهایی هدف قرار گیرند تا تنها در سلول توموری همانندسازی کنند تا باعث سمیت موضعی یا سیستمیک نشوند.
هدفگیری رونویسی
کاربرد بالینی ژن‌درمانی سرطان وابسته به شاخص درمانی آن خواهد بود. به منظور به حداکثر رساندن شاخص درمان، بیان ژن‌های درمانی باید به بافت هدف محدود شود. هدف انتخابی در وکتورهای ژن‌درمانی برای سلول‌های خاص، انتقال ژن‌های درمانی به سلول‌های سرطانی هدف با صرفه‌جویی در بافت‌های نرمال را ممکن می‌سازد. که این کار پتانسیل کاهش دز وکتورها و سمیتشان را دارد. هدفگیری رونویسی، استفاده از عناصری که DNA را تنظیم می‌کنند (پروموتور/تقویت‌کننده) و بیان ترانسژن در سلول‌های خاص را امکان‌پذیر می‌کنند، احتمالا سمیت درمان را کاهش می‌دهد درحالیکه اختصاصیتش را افزایش می‌دهد. پروموتورها برای هدایت انتقال ترانسژن در وکتورهای ویروسی و غیرویروسی هدف قرار داده شده در ژن درمانی سرطان می‌توانند انتخاب کننده تومور، القایی یا تنظیم کننده چرخه باشند. برخی ژن‌ها که به طور خاص در تومورها بیان می‌شوند مانند L-پلاستین، Survivin، تلومراز و midkine است. ساختار وکتور حمل کننده پروموتورهای خاص تومور مانند L-پلاستین، Survivin، midkine نشانگر رفع موثر سلول‌های تومور بدون آسیب به سلول‌های طبیعی است.
به همین ترتیب، گروه خاص از نوع تومور از پروموتور انتخابی الگویی از اختصاصیت بافت تومور را نشان می‌دهد. پروموتورهای آنتی‌ژن‌هاس انکوفتال مثل کارسینوآمبرونیک آنتی‌ژن (CEA) و آلفافتو پروتئین (AFP)، موسین۱ (muc1) و انکوژن‌هایی مثل c-erbB2 و MYC به طور گسترده‌ای در هدفگیری رونویسی وکتورهای ژن‌درمانی برای دستیابی به بیان اختصاصی ترانسژن در بافت تومور استفاده می‌شوند.
بیان ناهماهنگ فنوتیپی ژن‌های خاص در بافت‌های خاص، اساس پروموتورهای مخصوص بافت در ژن درمانی سرطان را تشکیل می‌دهد. اختصاصیت بافت این ژن‌ها در مرتبه رونویسی به شدت تنظیم شده است. بنابراین، پروموتورهای این ژن‌ها برای هدف قرار دادن در وکتورهای ژن درمانی سرطان برای انواع خاصی از تومور در شیوه خاص از منشا بافت آن‌ها مورد استفاده قرار می‌گیرند. پروموتورهای خاص بافت مثل PSA در سرطان پروستات، تیروزیناز در ملانوما، آلبومین در هپاتوسلولار کارسینوما، تیروگلوبولین (TG) در سرطان تیروئید، پروتئین اسیدی رشته‌ای گلیال (GFAP) در گلیوبلاستوما و استئوکلسین (OC) در استئوسارکوم به طور خاص برای هدف قرار دادن تومور استفاده می‌شوند.
مقالات مرتبط: ژن درمانی سرطان
مشکلات ذاتی بافت یا پروموتورهای خاص تومور مثل ضعف نسبی و فقدان محدودیت واقعی بیان ژن برای بافت تومور منجر به استفاده از پروموتورهای جدید می‌شود که فعالیت آن را می‌توان بصورت اگزوژن کنترل کرد. ژن‌های مختلف تنش بدن معمولا در وضعیت نرمال خاموش‌اند، اما طی تنش برای محافظت از بافت فعال می‌شوند. ژن‌های تنش طی استرس‌های چون گرما، هیپوکسی، محرومیت گلوکز، اشعه و شیمی درمانی تنظیم می‌شوند که راه جدیدی برای ایجاد هدفگیری مخصوص تومور در ژن درمانی است. استفاده از پروتئین شوک حرارت انسانی (HSP) ,استخراج شده از HSC-TK یا CD خودآسیبی وکتورهای ژن درمانی هنگام ترکیب با هیپرترمی، فعالیت قابل توجهی دارد. منطقه پروموتور عامل القا هیپوکسی (HIF-1)، تنظیم کننده اصلی پاسخ رونویسی به اکسیژن، با موفقیت برای هدف قرار دادن سلول‌های توموری استفاده شده است. ژن MDR-1 یک ۱۷۰-kDa P-گلیکوپروتئین را کدگذاری می‌کند و متعلق به کاست متصل به ATP یا خانواده ترانسفراز (ABC) است، که حمل و‌نقل برخی داروهای شیمیایی به خارج از سلول را میانجی‌گری می‌کند، درنتیجه باعث کاهش اثر درمانی می‌شود. بنابراین، استفاده از ساختار وکتور حمل کننده ژن‌های درمانی تحت کنترل پروموتور MDR-1 می‌تواند به طرز موثری سلول‌های تومور مقاوم به مواد شیمیای را هدف قرار می‌دهد.
تکثیر سلولی کنترل نشده ویژگی برجسته سلول‌های سرطانی است. خانواده رتینوبلاستوما از پروتئین‌ها و تنظیم‌کننده‌های جریان بالایی چون cyclin D، CDK4 و p16/INK4 در چرخه سلول نقطه بازرسی G1 را تنظیم می‌کنند. سرکوب تومور توسط Rb مرتبط با توان آن برای سرکوب پروتئین‌های پاسخگوی E2F مثل پروموتور E2F-1 است. وکتورهای Ad که شامل ترانسژن‌های استخراج شده توسط E2F-1 پروموتورند می‌توانند بیان ژن انتخابی تومور را به حالت in vivo در گلیوما سلول‌‌ها میانجی‌گری کنند. پروموتورهای ژن‌های چرخه سلول چون cyclin D، cyclin A، cdc25c ، مهارکننده کیناز وابسته به سایکلین، p16/INK4، p27، و p14 می‌توان انتظار داشت که برای متوقف کردن چرخه سلولی بکار روند. درنتیجه برای افزایش آپوپتوز در استراتژی‌های مورد هدف وکتور در تکثیر تومور یا سلول‌های اندوتلیال استفاده می‌شود. علاوه بر این، سیستم‌های القا دارویی مثل تنظیم tat-on/tat-off توسط تتراسایکلین یا راپامیسین می‌تواند دامنه واکنش گسترده‌ای در درمان فراهم کند.
