۵.سیستم ایمنی هدف ژن درمانی سرطان
سیستم ایمنی مهم‌ترین مکانیسم دفاعی بدن دربرابر سرطان است. پیشرفت‌های اخیر در ژن‌درمانی به درمانگران سرطان پیشنهاد ژن‌درمانی مبتنی بر سیتوکایین-کموکاین، استراتژی واکسیناسیون آنتی‌ژن اختصاصی تومور و درمان‌های دستکاری ژنی سلول‌ها را می‌دهند که پتانسیل زیادی برای استفاده در درمان بیمار مبتلا یا پیشگیری از سرطان در افراد مستعد را خواهد داشت.
ژن درمانی مبتنی بر سیتوکاین-کموکاین بصورت گسترده برای تحریک سیستم ایمنی علیه تومورها استفاده می‌شود. انتقال سیتوکاین‌های ایمونومودولاتوری توسط وکتورهای ژن‌درمانی، راه جدیدی برای کاهش سمیت این سایتوکاین‌ها در زمان استفاده سیستمیک و تقویت ایمنی ضد تومور است. طیف گسترده‌ای از سایتوکاین‌ها همچون GM-CSF، IFN-g، IFN-a، IL-2، IL-4، IL-12، IL-18و IL-24 مورد آزمایش قرار گرفته‌اند. همچنین، سازنندگان وکتور، شامل ترکیب این سایتوکاین‌ها، نیز در سرطان آزمایش شده است. بیان همزمان IL-12 و GM-CSF به طور قابل توجهی پاسخ ایمنی بیشتری نسبت به سایتوکاین‌ها دارند. به طور خاص، جاگذاری ژن‌های سایتوکاین در ویروس‌های انکولیتیک پتانسیل بالایی برای استفاده در آزمایش‌های بالینی دارد. کموکاین‌ها، سلول‌های افکتور ایمنی را به محیط میکروسکوپی تومور احیا می‌کنند. انتقال کموکاین‌ها مثل CCL-5 با استفاده از وکتورهای ویروسی موجب کاهش قابل توجه تومور از طریق افزایش نفوذ تومور DCها، ماکروفاژ‌ها و CTLها می‌شود.
آنتی‌ژن‌های مرتبط با تومور (TAA) که روی وکتورهای ژن‌درمانی بارگذاری می‌شوند، برای درمان سرطان مورد آزمایش قرار گرفتند (واکسن DNA). با این حال، اثربخشی استفاده از TAA به تنهایی برای پاسخ ایمنی مورد نیاز برای کاهش اندازه تومور، کافی نیست. بنابراین، محققان با ترکیب سیتوکین‌های ایمنی یا مولکول‌های costimulatori و TAA، برروی تقویت پاسخ ایمنی متمرکز شده‌اند. این استراتژی به مراتب بهتر از استفاده ژن به تنهایی است. ما قبلا افزایش کارایی یک وکتور آدنوویروسی کدکننده پروتئین فیوژن CD40L و MUC1 در مدل‌های پیش بالینی را نشان داده‌ایم. افزودن یک سیستم پیش‌دارو/آنزیم به واکسن DNA، کارایی را بیشتر افزایش داد. این استراتژی در آزمایش‌های اولیه بالین نیز با موفقیت انجام شده است. واکسیناسیون وکتور در استفاده از سایتوکاین یا مولکول‌های costimulatory و آنتی‌ژن مرتبط با تومور (TAA) پاسخ ایمنی را افزایش داده و باعث پاسخ ضدتوموری در مدل‌های پیش بالینی و حتی در برخی پاسخ‌های متقدم در آزمایش‌های بالینی شده‌است. در آزمایش‌های بالینی کوچک، یک وکتور واکسن رقیق شده حامل IL-2 و MUC1 در گروه کوچکی از بیماران با سرطان پروستات پیشرفته موثر واقع شده است. بعلاوه، یک وکتور واکسن از پاکس‌ویروس canary کدکننده B7.1 و CEA در گروهی از بیماران با تومور اپیتلیال دیده شده است. صدها مورد از واکسن‌های مختلف DNA تاکنون آزمایش شده‌اند. با این‌حال، هیچ واکسن DNAی در بازار موجود نیست.
مقالات مرتبط: اهداف ژن درمانی سرطان ۵
وکتورهای ژن‌درمانی همچنین برای تبدیل سلول‌های توموری اتولوگ یا سلول‌های دندریتیک استفاده شده است. در مطالعات پیشین، سلول‌های توموری اتولوگ irradiated تبدیل شده‌اند تا مولکول‌های تحریک کننده ایمنی بیان شده، مورد آزمایش قرار گیرند. در نمونه سرطان کولون استخراج شده، تزریق زیرپوستی CT26 سلول‌های سرطان کولون که با وکتورهای آدنوویروسی حامل ژن GM-CSF تبدیل شده، تومورهای ریشه‌دار را حذف کرده و از رشد ندول تومور جدید زمانیکه دوباره توسط سلول‌های توموری به چالش کشیده می‌شوند، جلوگیری می‌کند. بعدها این استراتژی در سلول‌های تومورهای انسانی مورد استفاده می‌شوند. تومورهای اتولوگ تغییریافته با GVAX، یک آدنوویروس حامل GM-CSF، ایمنی خاص تومور در انواعی از تومور را تحریک کرده‌اند که شامل ملانوما، پروستات و سرطان ریه‌اند. گرچه کاهش اندک در بقای کلی در این آزمایش‌ها گزارش شده‌اند، هیچ پاسخ قابل توجهی از تومور مشاهده نشده است.
تغییرات سلول‌های دندریتیک در خارج از بدن با وکتورهای ژن درمانی حامل ژن‌های محرک ایمنی یا TAAها یکی دیگر از این استراتژی هاست. در صورت تزریق زیرپوستی، سلول‌های دندریتیک ارائه شده به وکتور به کره‌های لنفاوی مهاجرت می‌کنند که درآن‌جا سلول‌های T سایتوتوکسیک را بارگذاری کرده و یک پاسخ ایمنی قوی را تحریک می‌کنند. تغدادی از وکتورها برای فعال‌سازی سلول‌های دندریتیک در دو دهه گذشته طراحی شده‌اند. ما استفاده از سلول‌های دندریتیک تغییر یافته خارج بدن را با یک وکتور آدنوویروسی حامل پروتئین CD4.L و MUC1 را در مدل موش درگیر تومور مورد آزمایش قرار دادیم. تزریق داخل توموری سلول‌های دندریتیک فعال یک پاسخ T cell خاص تومور قوی را تحریک می‌کند. با این حال، ترکیب ژن درمانی خودکشی یک سیستم CD/5FU و سلول دندریتیک فعال باعث پاسخ ایمنی قوی بیشتر و افزایش پاسخ به تومور می‌شود. همچنین، وکتورهای رتروویروسی و وکتورهای لنتی‌ویروسی هردو در تغییر سلول‌های دندریتیک استفاده می‌شوند، یک واکسن سلول دندریتیک مبتنی بر فعال‌سازی خارج بدنی سلول‌های ارائه دهنده آنتی‌ژن مونونوکلئار، توسط ترکیب پروتئنی شامل اسیدفسفات پروستاتی و M-CSI بقای غیرتصاعدی بیماران با سرطان پروستات پیشرفته را کسترش داد که در سال ۲۰۱۰ توسط FDA تایید شد.
اخیرا، درمان تطبیقی سرطان با استفاده از سلول‌های T دستکاری شده ژنتیکی که محهز به رسپتور آنتی‌ژن غیرواقعی (CAR) با اعلان موفقیت در بدخیمی‌های پیشرفته باعث جذب جمعیت زیادی شدند. CAR یک رسپتور ترکیبی توالی مورد هدف از آنتی‌بادی‌های استخراج شده و توالی سیگنال دهنده سلول T است و در سلول‌های T توسط وکتور رتروویروسی بیان می‌شوند. آنتی‌ژن‌های موردهدف CARها شامل پروتئن‌ها، کربوهیدرات‌ها و گلیکولیپیدها بدون فرآوری آنتی‌ژن یا تشخیص HLAاست. آن‌ها می‌توانند خارج از بدن به مقدار قابل توجه تولید شوند و با کمترین ریسک خودایمنی یا اختلال پس‌زدن ارگان پیوندی استفاده می‌شود.
