دکتر مجازی

DNA میتوکندری در تکامل و بیماری

میتوکندری‌ها ارگانل‌های داخل سلولی هستند. DNA میتوکندری‌ تماما از مادر به ارث رسیده و حاوی رمزهای ژنتیکی پروتئین‌های درگیر در تولید انرژی می‌باشد. تا مدتی پیش این‌گونه تصور می‌شد که تفاوت‌های قابل توجه در توالی mtDNAها، در عمل تاثیر چندانی ندارد. مطالعات Lattore و Pellicer در جولای سال ۲۰۱۶ این تصور را باطل کرد.


مقاله مرتبط: غلبه بر بیماری‌ها با کنترل انرژی


محققان در این مطالعه، mtDNA موش‌های NZB را به nDNA (DNA هسته‌ای) موش‌های C57BL/6 منتقل کردند. سپس به مقایسه موش‌های C57BL/6  که دارای mtDNA عادی بودند و آن‌هایی که mtDNA موش‌های NZB را داشتند، پرداختند. آنان ۱۲ جایگزینی آمینواسید و ۱۲ تغییر در مولکول‌های RNA درگیر در ساخت پروتئین‌های میتوکندری را مشاهده کردند. بررسی این موش‌ها در طول زمان تفاوت‌های بزرگی را در عملکرد میتوکندری، انسولین، چاقی و طول عمر نشان داد. این مطالعه و مطالعات مشابه به وضوح اثبات می‌کنند تغییراتی که به طور طبیعی در توالی DNA رخ می‌دهند، بی‌اثر نبوده و فعل و انفعالات بین mtDNA و nDNA اثرات عمیقی در بیولوژی پستانداران دارد.

اما سوال این‌جاست که اهمیت این یافته‌ها چیست؟ این مطالعه نشان داد که میزان تفاوت در mtDNA موش‌های NZB و C57BL/6 به اندازه تفاوت mtDNA  دو انسان مختلف است. پس تفاوت در mtDNAها و تاثیر آن بر بیان ژن به افراد هم بستگی دارد. ؟؟

توالی mtDNAهای انسان و موش می‌تواند نسل به نسل و از طریق انباشته شدن پی در پی جهش‌ها در طول دودمان مادری تکامل یابد. در انسان، جهش‌های عملکردی mtDNA پس از مهاجرت از آفریقا در حدود 65000 سال قبل آغاز شد: انسان‌ها در نقاط مختلف جهان پراکنده شدند و متابولیسم انرژی آن‌ها تغییر یافت. این به اجداد ما کمک کرد که با محیط جدید سازگاری یابند. انواعی از mtDNA (haplotypes= ترکیبی از آلل ها که همراه با هم منتقل می‌شوند) جهش‌های مفیدی کسب کرده و توسط آن‌ها توانستند با محیط سازگاری یابند. این هاپلوتیپ‌ها فراوان‌تر شدند و در هر منطقه هاپلوگروه‌ها (haplogroups= مجموعه‌ای از هاپلوتیپ‌های مشابه که دارای نیای مشترکی با هاپلوتیپ جهش یافته اولیه هستند) را ایجاد کردند. این انتخاب، نشان می‌دهد که چرا از بین تمام انواع mtDNAهایی که در طول تاریخ 100000 ساله انسان در آفریقا تکامل یافتند، تنها دو نوع (M و N) توانستند با موفقیت آفریقا را ترک کرده و در سراسر جهان پراکنده شوند. همچنین در اروپا تنها نوع N  و در آسیا هر دو نوع M و N پراکنده شدند. چون کل تنوع mtDNAهای انسانی از یک mtDNA واحد تکامل یافته است، تفاوت‌های عملکردی mtDNAها که باعث تشکیل هاپلوگروه‌ها در یک منطقه و متمایز شدن آن ناحیه از نواحی دیگر می‌شود، به گونه‌زایی کمک می‌کند. (؟؟؟؟) به همین دلیل است که هاپلوگروه‌ها در بیولوژی انسان‌ها و موش‌ها اهمیت زیادی دارند.

چون میتوکندری‌ها در بیوانرژیتیک نقش دارند، تفاوت‌های mtDNAها بر فیزیولوژی بدن و توانایی آن برای سازش با تغییرات محیطی تاثیر می‌گذارد. تفاوت در ژن‌های mtDNA، می‌تواند باعث سازگاری ما با رژیم‌های غذایی جدید، تغییرات دمایی و تغییر در سطح فعالیت شده و حتی مرگ سلولی را تنظیم کند. وجود ارتباط بین تفاوت‌ mtDNAها و دامنه وسیعی از علائم مانند طول عمر، بیماری‌های متابولیک و دژنراتیو، انواع سرطان و… اهمیت این موضوع را اثبات می‌کند.

تفاوت mtDNAها علاوه بر بیوانرژیتیک بر بیان ژن‌های nDNA نیز تاثیر می‌گذارد. سیستم تولید انرژی میتوکندری، در تنظیم سطح مولکول‌های پرانرژی تولید شده طی واکنش‌های متابولیک این ارگانل نقش دارد. از جمله محصولات پرانرژی میتوکندری ATP، acetyl CoA و α-ketoglutarate هستند. این مولکول‌ها در پروتئین‌های سیتوپلاسمی و هسته‌ای تغییراتی ایجاد می‌کنند. مجموعه این تغییرات به همراه تغییر در خود DNA، اپیژنوم (epigenome=مجموعه تغییرات شیمیایی DNA و پروتئین‌های هیستون) را شکل می‌دهند. تغییر در سیگنال‌های سلولی و اپی‌ژنوم بیان ژن‌های nDNA را تغییر می‌دهد. این ارتباطات بین هسته و میتوکندری بسیار حیاتی است؛ چون هیچکدام از عملکردهای سلولی بدون انرژی کافی پیش نمی‌روند. DNA باید پیش از شروع همانند سازی یا رونویسی بداند که آیا میتوکندری انرژی لازم را تولید خواهد کرد یا نه!

مطالعه سلول‌هایی که هسته یکسان اما mtDNAهای با میزان جهش‌های پاتولوژیک متفاوت دارند، به درک روابط متقابل mtDNAها و nDNAها کمک کرده‌است. هر سلول دارای هزاران نسخه mtDNA است. پس هر دو نوع سالم و جهش یافته می‌توانند به نسبت‌های مختلف در سلول وجود داشته‌باشند. این وضعیت heteroplasmy نام دارد. اگر در mtDNAها جهشی ایجاد شود به این صورت که نوکلئوتید 3243 در RNA به جای آدنین، گوانین باشد (3243G)، زمانی که نسبت این جهش 10-30 درصد است، بیماران به دیابت و در موارد نادر اوتیسم مبتلا می‌شوند. در نسبت 50-90 درصد اختلالات قلبی، عصبی و عضلانی رخ می‌دهند؛ و نسبت 100 درصد در دوران کودکی منجر به بیماری و مرگ می‌شود.

مطالعه بیان ژن‌های هسته در ردیف‌های سلولی دارای نسبت‌های مختلفی از جهش 3243G، نشان داد که هر کدام از این دسته‌های heteroplasmy با شکل خاصی از بیان ژن مرتبط هستند. پس در انسان وقوع تغییرات جزئی در عملکرد میتوکندری که از تفاوت mtDNAها ناشی می‌شود، می‌تواند اثرات عمیقی بر بیان ژن‌های هسته گذاشته و فیزیولوژی سلول‌ها و درنهایت سلامت فرد را تحت تاثیر قرار دهد.

الگوی توارث mtDNA تقریبا در همه جانوران تک والدی است و عملکرد mtDNAهای دودمان‌های مختلف متفاوت است. از این رو ترکیب دو هاپلوتیپ متفاوت mtDNA در یک سلول می‌تواند آسیب رسان باشد. برای اثبات این موضوع دانشمندان mtDNA موش‌های NZB را با موش‌های 129 که mtDNA آن مشابه موش‌های C57BL/6 است، ترکیب کرده و به موش‌های C57BL/6 انتقال دادند. کاهش فعالیت، افزایش تحریک پذیری و اختلالات حافظه بلند مدت در آن‌ها مشاهده شد. پس توارث mtDNAهای مختلف از دو والد میتواند تاثیرات مخربی داشته باشد.

از آن‌جا که haplogroupهای mtDNA در نتیجه انتخاب طبیعی شکل گرفته‌اند، می‌توان نتیجه گرفت که میتوکندری‌ها سنسورهای اصلی تغییرات محیطی هستند. با افزایش روزافزون درک ما از نقش‌های فراوان میتوکندری یک تصویر کلی از بیولوژی سلول در حال ظهور است. در این سناریو، تغییرات محیطی بر بیوانرژیتیک میتوکندری و تولید مولکول‌های پرانرژی توسط آن تاثیر می‌گذارند. تغییر در سطح این مولکول‌ها باعث تغییر در پروتئین‌های اپی‌ژنومیک شده و درنهایت بر بیان ژن‌های هسته‌ای اثر می‌گذارد. تغییر بیان nDNA، باعث ارسال فیدبک‌هایی به میتوکندری شده و عملکرد آن را تغییر می‌دهد و هومئوستاز انرژی دوباره برقرار می‌شود. با این حال در صورتیکه تغییرات محیطی به اندازه‌ای شدید باشد که نتواند توسط mtDNA-haplogroup-defined-physiological-state???? فرد کنترل شود، و یا اینکه جهش‌هایی که به تازگی در mtDNA ایجاد شده‌اند درجه بیماری‌زایی بالایی داشته باشند، هومئوستاز برقرار نمی‌شود. عدم برقراری همومئوستاز باعث کاهش پیش‌رونده تولید انرژی، بیماری و در نهایت مرگ شود.

تغییرات ژنتیکی میتوکندری‌ها بی‌اثر نیست و تاثیرات متقابل میتوکندری و هسته در فیزیولوژی پستانداران اهمیت زیادی دارد. عملکرد میتوکندری مستقیما از تغییرات محیطی تاثیر می‌گیرد. پس میتوکندری باید بین تغییرات محیطی و پاسخ‌های ژنتیکی تعادل ایجاد کند. تغییرات محیطی بر بیوانرژیتیک میتوکندری و تولید مولکول‌های پرانرژی توسط آن تاثیر می‌گذارند. تغییر در سطح این مولکول‌ها باعث تغییر در پروتئین‌های اپی‌ژنومیک شده و درنهایت بیان ژن‌های هسته‌ای تغییر می‌یابد که متقابلا باعث تغییر عملکرد میتوکندری می‌شود.