هدف قرار دادن آنزیمی که با خاموش کردن برخی ژن‌ها، باعث مهاجم‌تر شدن سلول‌های سرطان پانکراس می‌شود، می‌تواند مقاومت این بیماری کشنده به درمان را کاهش دهد. این، نتیجه‌ی تحقیقی است که Genentech، یک کمپانی بیوتکنولوژی در سانفرانسیسکو جنوبی، انجام داده و نتایج آن به تازگی در Journal of Cell Biology منتشر شده است.
مقاله‌ی مرتبط: ذرات طلا به کمک بیماران مبتلا به سرطان پانکراس می‌آیند؟
این مطالعه بر جنبه‌ای از بیولوژی سلولی، که در مطالعات سرطان‌شناسی اهمیت بالایی دارد، تمرکز کرده است: تبدیل اپی‌تلیالی به مزانشیمالی. این تبدیل، نوعی تغییر هویت است که سلول‌های سرطانی با پیشرفت سرطان دچار آن می‌شوند. بیشتر سرطان‌ها از سلول‌های اپی‌تلیوم آغاز می‌شوند. اپی‌تلیوم بافتی است که از لایه‌های به هم فشرده تشکیل شده است. سلول‌های اپی‌تلیوم بدون‌حرکت هستند و محکم به یکدیگر وصل شده‌اند. اما با پیشرفت سرطان، سلول‌های تومورال اپی‌تلیالی، رفته‌رفته به سلول‌های مزانشیمال شبیه می‌شوند. سلول‌های مزانشیمال به هم وصل نبوده و قادر به مهاجرت هستند. بنابراین می‌توانند به بافت‌های دیگر مهاجرت کرده و تومورهای ثانویه را در آن‌ها ایجاد کنند.
طیف اپی‌تلیال-مزانشیمال
ویژگی مهم دیگر سلول‌های تومورال مزانشیمال، برخلاف نوع اپی‌تلیال، این است که این سلول‌ها مقاومت بسیار بیشتری به داروهای درمان سرطان دارند. همچنین، این سلول‌ها ویژگی‌های سلول‌های بنیادی را هم دارند که به آن‌ها توانایی خود نوسازی، تمایز و کنترل رشد تومور را می‌دهد.
محققان گاهی اوقات از فرآیند تبدیل سلول‌های سرطانی از نوع اپی‌تلیال به مزانشیمال، با عبارت “حرکت در طول طیف اپی‌تلیال-مزانشیمال” یاد می‌کنند: با پیشرفت سرطان، سلول‌های سرطانی، از سلول‌های اپی‌تلیال فاصله‌ی بیشتری گرفته و به سلول‌های مزانشیمال شبیه‌تر می‌شوند.
Ira Mellman از محققان ایمنی‌شناسی سرطان در Genentech و همکارانش، توانسته‌اند با استفاده از سلول‌های تکثیر یافته در آزمایشگاه، راهی بیابند تا سلول‌های سرطانی را وادار به حرکت به سمت ویژگی‌های اپی‌تلیالی در طول طیف اپی تلیال-مزانشیال بکنند. این بازگرداندن سلول‌های سرطانی به سمت نوع اپی‌تلیال، هم در سطوح مولکولی و هم در سطوح عملکردی اتفاق می‌افتد.
Manuel Viotti از محققان در این‌باره می‌گوید:
بدست آوردن ویژگی‌های اپی‌تلیال، میزان تهاجم و کشندگی سلولی را کاهش می‌دهد. علاوه‌براین حساسیت بیماری به دو داروی پرکاربرد که در شیمی‌درمانی آدنوکارسینومای مجاری پانکراسی استفاده می‌شوند، به نام‌های gemcitabine و ۵-fluorouracil را هم زیادتر می‌کند.
سرطان پانکراس مقاومت دارویی کسب می‌کند
سرطان پانکراس در سلول‌های پانکراس آغاز می‌شود. پانکراس ارگانی است که در پشت معده قرار داشته و در هضم غذا و کنترل قند خون دارای اهمیت زیادی است. سرطان پانکراس هم در زنان و هم در مردان جزو ۱۰ سرطان رایج است. با اینکه این سرطان در آمریکا، فقط ۳ درصد از کل مبتلایان به سرطان را تشکیل می‌دهد، حدود ۷ درصد از کل مرگ‌های ناشی از سرطان به دلیل آن اتفاق می‌افتد.
تخمین‌ها نشان داده است حدود ۵۳۶۷۰ نفر در آمریکا در سال ۲۰۱۷ مبتلا به این سرطان تشخیص داده شده‌اند و حدود ۴۳۰۹۰ نفر نیز به دلیل آن از دنیا خواهند رفت. چون علائم مراحل اولیه‌ی سرطان پانکراس، خیلی موردتوجه نیستند، بیماری معمولا زمانی تشخیص داده می‌شود که در بدن منتشر شده باشد. به همین دلیل درمان آن نسبت به سایر سرطان‌ها مشکل‌تر بوده و احتمال زنده ماندن بیماران نیز خیلی کم‌تر از بقیه‌ی سرطان‌هاست.
مقاله‌ی مرتبط: تشخیص زودهنگام سرطان پانکراس با استفاده از گوشی‌های هوشمند
دانشمندان خاطرنشان کرده‌اند درمان‌های رایج سرطان پانکراس، در صورت پیشرفت بیماری، تاثیرگذاری بسیار کمی دارند چون بیماری علاوه‌بر پاسخ‌گویی پایینی که به ایمنی‌درمانی دارد، مقاومت دارویی نیز بدست می‌آورد.
تنظیم‌کننده‌های اپی‌ژنتیک
ایده‌ی پوشاندن سلول‌های سرطانی پانکراس با ماده‌ای که باعث تحریک حرکت آن‌ها از انتهای مزانشیمال طیف به سمت انتهای اپی‌تلیال شود، ایده‌ی تازه‌ای نیست.
تاکنون پروتئین‌های زیادی شناسایی شده‌اند که به کنترل حرکت در طول طیف کمک می‌کنند. اما تلاش‌ها برای هدف قرار دادن این پروتئین‌ها در بیماران سرطانی برای وادار کردن حرکت سلول‌های تومورال از سمت مزانشیمال به سمت اپی‌تلیال، با موفقیت‌های کمی همراه بوده است.
دانشمندان دریافته‌اند وادار کردن سلول‌های سرطانی مزانشیمال برای حرکت به سمت اپی‌تلیال، پروژه‌ی عظیمی است که نیازمند تنظیم بیان بسیاری از ژن‌ها در مقیاسی بزرگ است، مانند ارکست بزرگی که نوازندگان به طور همزمان چندین نوت را باهم می‌نوازند.
تنظیم‌کننده‌های اپی‌ژنتیک پروتئین‌هایی هستند که می‌توانند این فرآیند پیچیده را هماهنگ کنند. این پروتئین‌ها مشخص می‌کنند چه بخشی از اطلاعات ژنتیکی عظیم موجود در DNA سلول در دسترس باشد.
DNA برای اینکه در هسته‌ی کوچک سلول جا بگیرد، توسط پروتئین‌هایی به نام هیستون‌ها فشرده شده و ساختارهایی به نام کروماتین را تشکیل داده است. تنظیم‌کننده‌های اپی‌ژنتیک با تغییر دادن خودِ DNA و یا هیستون‌ها می‌توانند دسترسی به DNA را تعیین کنند.
SUV420H2 نقش تعیین‌کننده دارد
برای مطالعه، گروه Genentech حدود ۳۰۰ تنظیم‌کننده‌ی اپی‌ژنتیک را بررسی کردند تا بفهمند کدام‌ها می‌توانند حرکت در طول طیف اپی‌تلیال-مزانشیال را کنترل کنند. موثرترین این تنظیم‌کننده‌ها، پروتئین SUV420H2 بود که هیستون‌ها را ویرایش می‌کرد. این پروتئین باعث می‌شد سلول‌های سرطانی مزانشیمالِ تکثیریافته در آزمایشگاه، بسیاری از ویژگی‌های سلول‌های اپی‌تلیال را دوباره بدست آورند.
در آزمایشات دیگر مشخص شد در سلول‌های سرطانی پانکراس که مقدار SUV420H2 پایینی داشتند، بیان ژن‌های خاص اپی‌تلیالی بسیار بیشتر از بیان ژن‌های خاص مزانشیمالی است.
آن‌ها همچنین مشاهده کردند در صورت افزایش میزان SUV420H2 در سلول‌های مشابه اپی‌تلیال، این سلول‌ها رفته‌رفته به سلول‌های مزانشیمال شبیه می‌شوند.
در نهایت، با استفاده از نمونه‌های بافتی افراد مبتلا به آدنوکارسینومای پانکراس، محققان دریافتند که سطح SUV420H2 در سلول‌های سالم بافت پانکراس پایین است. مقدار این پروتئین در سطوح اولیه‌ی سرطان کمی زیادتر شده و در بافت تومورال، که سرطان به درجات مهاجم رسیده و سلول‌ها ویژگی‌های اپی‌تلیالشان را از دست داده‌اند، بسیار بالا می‌رود.
طبق گفته‌ی محققان، محدود کردن SUV420H2 و سایر آنزیم‌های تاثیرگذار بر هیستون‌ها کار مشکلی نیست اما آزمایشات بیشتری موردنیاز است تا مطمئن شویم بازگرداندن سلول‌های شبیه مزانشیمال به اپی‌تلیال واقعا به نفع بیماران سرطانی است. اگر این موضوع تایید شود، در قدم بعدی، هدف قرار دادن SUV420H2 برای تحریک ویژگی‌های اپی‌تلیال در سلول‌های سرطانی می‌تواند به کاهش مقاومت دارویی بیماری منجر شود. در این صورت، شیمی‌درمانی‌های رایج برای درمان سرطان پانکراس نیز تاثیرگذاری و کارایی بالاتری خواهند داشت.
