انتشار این مقاله


ژن‌درمانی صرع ۳

یکی از اهداف منطقی برای ژن درمانی صرع، سیستم GABAergic است که مبتنی بر روش معتبر دارویی است و افزایش سطح GABA در ناحیه اپیلپتوژنیک، آستانه تحریک پذیری عصبی را افزایش می‌دهد، درنتیجه تشنج کاهش میابد.

ژن‌های مورد هدف در ژن‌درمانی

هدف ژن‌درمانی صرع تنها اثرات ضدتشنجی پایدار نیست، بلکه اثر ضدصرعی است که پیشرفت بیماری را مسدود می‌کند و بر منطقه صرعی متمرکز باشد.

یکی از اهداف منطقی برای ژن درمانی صرع، سیستم GABAergic است که مبتنی بر روش معتبر دارویی است و افزایش سطح GABA در ناحیه اپیلپتوژنیک، آستانه تحریک پذیری عصبی را افزایش می‌دهد، درنتیجه تشنج کاهش میابد. روش‌های متفاوت in vivo و in vitro برای انتقال گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز (GAD؛ آنزیمی که سنتز GABA را کانالیز می‌کند) استفاده شده‌اند تا سطح GABA را در بافت مورد نظر افزایش دهند. (جدول ۱) پیوند نورون‌های GABAergic جنینی به substania nigra (SN)، بخشی که موجب گسترش صرع می‌شود، باعث کاهش گذرا در شدت تشنج در مدل kindling می‌شود. به همین ترتیب، پیوند نورون‌های کورتیکال و گلیای دستکاری شده‌ی موش که GAD65 را در SN یا پیریفرم بیان می‌کند، تاثیر ضد تشنجی دارد. رویکردهای مبتنی بر وکتور نیز برای بیان GAD در نورون‌های هیپوکامپ موش صحرایی استفاده شده است. اما فعلا این روش در بدن مورد استفاده قرار نگرفته است. روش‌های گوناگون مورد استفاده در این مطالعات، می‌توانند بیان GAD اگزوژن را در بافت اپیلپتیک تحریک کنند و بصورت موضعی سطح GABA را افرایش دهند. با این حال، این بیان ژن با پیوند سلول گذرا بود. علاوه‌براین، اثراتی که مشاهده کردیم، نتیجه افزایش سطح GABAی عمومی بود و پیش بینی تاثیر یک استراتژی که جمعیت خاص سلولی را مورد هدف قرار می‌دهد، دشوار است. درواقع، از دست رفتن interneuronها و مهار بازخورد متوالی حاکی از محدودیت صرع به جمعیت خاصی از  interneuronها است. برعکس، برخی از interneuronها منحصرا کار می‌کنند و اعتقاد بر این است که هماهنگی شبکه را پایه‌گذاری می‌کنند. Haberman و همکارانش، اهمیت انتقال ترجیحی جمعیت عصبی را نشان می‌دهند. در مطالعه آن‌ها، تزریق یک وکتور rAAV کدکننده‌ی  تکه‌ی cDNAی N-methyl D-aspartate receptor1 در جهت عکس، انتقال ترجیحی اینترنورون‌های مهاری یا نورون‌های خروجی اولیه بسته را به پروموتور مورد استفاده در ساختار وکتور نشان می‌دهد. انتقال این دو سیستم مختلف اثرات متفاوتی بر تشنج‌های کانونی دارد. این مطالعه اهمیت انتخاب پروموتور و مهم‌تر از همه، کاربرد وکتورهای rAVV در مهندسی دقیق و ژن‌درمانی سلول هدف برای انتقال یک جمعیت خاص سلولی را نشان می‌دهد. Raol و همکارانش در سال ۲۰۰۶ رویکرد متفاوتی را برای هدف قرار دادن زیرواحدهای گیرنده GABA به جای تلفیق مستقیم سطح‌های GABA استفاده کردند. آن‌ها یک ساختار AAV5 کد کننده زیرواحد a1 از رسپتور GABA طراحی کردند که تحت کنترل زیرواحد a4 پروموتور (GABRA4) است، که بعد از وضعیت صرع تنظیم شده‌است. تزریق داخل هیپوکامپی این وکتور دو هفته قبل از القا وضعیت صرع از تشنج‌های مکرر جلوگیری کرده و اهمیت ترکیب گیرنده GABA در تولید چرخه صرع را نشان می‌دهد. 


مقالات مرتبط: ژن درمانی صرع 


در طی دهه‌های گذشته، نقش دو نوروپپتید: نوروپپتید Y (NPY) و گالانین به خوبی تعدیل‌کننده نورونی آدنوزین، در مدولاسیون تحریک‌پذیری عصبی ایجاد شده است. در مشاهده‌ای که تشنج‌های صرعی محرک ترشح این نوروپپتیدهاست، منجر به فرضیه‌ای شد که معتقد است آن‌ها نقش مهمی در فعالیت صرعی دارند. مطالعات تجربی بیشتر نقش ضدتشنجی و محافظت عصبی آن‌ها را تایید می‌کند، و پیشنهاد می‌کند که این نوروپپتیدها و رسپتورهایشان یک سیستم اندوژنی برای کنترل فعالیت صرعی ایجاد کنند. بنابراین این سیستم‌ها یک هدف امیدوارکننده برای توسعه درمان‌های جدید و ژن‌درمانی محسوب می‌شوند. 

مطالعات تجربی نشان داده گالانین در طی تشنج‌های صرعی آزاد می‌شود و تاثیر مهاری بر فعالیت‌های عصبی را از طریق مهار انتقال قبل سیناپسی glutamatergic و همچنین اثر قوی محافظت نورونی دارد. تجویز گالانین یا لیگاندهای غیرپپتیدی اثر ضدانعقادی قوی نیز در مدل‌های حیوانی تشنج لیمبیک نشان میدهد.  در مطالعه‌ای توسط Lin و همکارانش یک ترکیب rAAV با بیان شدید preprogalanin به هیپوکمپ موش تزریق شد. فعالیت تشنج ناشی از اسید کاینیک به طور قابل توجهی کاهش میابد و اثرات ضدتشنجی گالانین در آزمایشگاه را تایید می‌کند. جالب توجه است، تجویز rAVV-preprogalanin منجر به نه تنها بیان طولانی مدت گالن می‌شود، بلکه انتقال نوروپپتید در طول ساختار درخت مانند آکسون هم می‌شود. Haberman و همکارانش همچنین خواص ضدتشنجی گالانین را در دو مدل نشان دادند. آن‌ها ترشحات قطعه فیبرونکتین (FIB) با گالانین مخلوط کردند تا ترشح موثر صورت گیرد، AAV-FIB-galanin در یک مدل تولید تشنج مرکزی مورد بررشی قرار گرفت، که شامل تحریک الکتریکی ستون collicular تحتانی (IC) موش است. ترریق ابتدایی AAV-FIB-galanin درون IC باعث افزایش آستانه تشنج می‌شود. علاوه براین، در تزریق‌ بعدی به هیپوکمپ، AAV-FIB-galanin همچنین منجر به سرکوب تشنج‌های الکتروگرافیک و رفتاری ناشی از اسید کاینیک و اثر نوروپپتیک بر بقای اینترنورون‌های hilar است. در مطالعه بعدی، وکتور پس از یکسری تحریکات روزانه به یک آستانه از پیش تعیین شده فعالیت صرعی وارد شد، به این معنا که در یک سیستم که هم اکنون بسیار تحریک پذیر است و شامل اثر ضدتشنجی است، نشان می‌دهد rAAV-galanin اثری قوی بر فعالیت شدید هیپوکمپ دارد

نگین فرونچی


نمایش دیدگاه ها (0)
دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *