مکانیزمی برای مقاومت در برابر ایمونوتراپی کشف شد

یکی از سوال های مهمی که دانشمندان درباره ی سرطان می پرسند این است که چرا ایمونوتراپی در بعضی موارد نتایج قابل توجهی داشته، درحالی که در بسیاری دیگر، هیچ کمکی نکرده است.

درحال حاضر، دو گروه تحقیقاتی از موسسه ی سرطانی Dana-Faber به طور مستقل مکانیزمی ژنتیکی در سلول‌های سرطانی کشف کرده اند که مقاومت یا پاسخ به داروهای ایمونوتراپی را تحت تاثیر قرار می دهند که این مکانیزم ها به عنوان نقاط مهارکننده شناخته می شوند.

دانشمندان اظهار کرده اند که یافته ها، پتانسیل جدیدی از داروهای هدف را آشکار ساخته اند و ممکن است نتایج مفیدی از ایمونوتراپی را برای بیماران بیشتری به همراه داشته اند.

این یافته‌ها با جزئیات در دو مقاله از Science منتشر شده است. یکی از گزارش ها روی کارآزمایی بالینی بیماری با سرطان پیشرفته کلیه، تمرکز کرده بود که توسط این مکانیزم های مهاری درمان شد. این گزارش ها توسط دانشمندانی از موسسه‌های Dana-Faber و Broad of MIT و Harvard منتشر شده است.

در دومین گزارش، از مرکز Dana-Faber، مکانیزم مقاومتی ایمونوتراپی را در سلول های ملانوما بررسی کردند.

دو گروه از دانشمندان به کشف یکسانی دست یافته اند و آن این است که مقاومت در برابر مهارکننده‌های نقاط وارسی (که پروتئین های طبیعی روی سلول های سرطانی را مسدود می کنند) توسط پروتئین هایی کنترل می شود  که بسته بندی DNA را تنظیم می کنند. مجموعه‌ی این پروتئین ها که وظیفه ی بازسازی کروماتین ها را بر عهده دارند به عنوان SWI/SNF شناخته می‌شوند و توسط ژن‌های متفاوتی مانند ARID2 ,PBRM1 ,BRD7 کدگذاری می شوند. وظیفه SWI/SNF باز کردن پیچش‌های DNA برای فعال کردن برخی ژن هاست تا سلول ها بتوانند بعضی پروتئین ها را بسازند.

محققان در این مورد توضیح داده‌اند که چرا بعضی از بیماران سرطان سلول کلیوی (ccRCC) نتایج بالینی سودمندی را از طریق درمان با مهارکننده‌های نقاط وارسی نشان داده‌اند در حالی که بعضی نشان نداده‌اند. این حقیقت که ccRCC از انواع دیگر سرطان مانند ملانوما، سرطان ریه، نوع خاصی از سرطان کولورکتال متفاوت است، کنجکاوی دانشمندان را برانگیخت.

سلول های سرطانی نوع دوم، جهش های DNA زیادی را شامل می شوند که به نظر می رسد نئوآنتی‌ژن ها را تشخیص دهند که در این صورت به سیستم ایمنی بیمار برای تشخیص و از بین بردن تومور کمک می کند و سلول‌های سرطانی را به صورت ریزمحیط در می‌آورد و برای مبارزه با تومور، سلول های T را آماده می کنند.

در مقابل، ccRCC سلول های سرطانی کلیه، جهش های DNA کمتری را شامل می شوند. حتی افرادی با بیماری پیشرفته‌ی متاستاتیک به ایمونوتراپی پاسخ مناسبی نشان می‌دهند.

به دنبال یافتن ویژگی های دیگر تومور ccRCC که پاسخ یا مقاومت به ایمونوتراپی را تحت تاثیر قرار می دهد، محققان از همه‌ی توالی ژنی DNA برای آنالیز نمونه‌ی تومور ۳۵ بیمار استفاده کردند که این بیماران در یک کارآزمایی بالینی با کنترل nivolumab بلوک کننده، درمان شده بودند.

آنها همچنین نمونه های دیگری از ۶۳ بیمار با متاستاتیک ccRCC را که با داروهای مشابهی درمان شده بودند، آنالیز کردند.

براساس اطلاعات طبقه‌بندی شده، دانشمندان کشف کردند که بیمارانی که نتایج سودمندی از ایمونوتراپی بدست آوردند، کسانی بودند که تومور آن ها دارای ژن غیرفعال PBRM1 بود.(حدود ۴۱درصد بیماران ccRCC سرطان کلیه دارای ژن غیرفعال PRBM1 هستند). این ژن، پروتئین BAF180 را کد گذاری می‌کند که زیر مجموعه‌ی PBAF از SWI/SNF می باشد.

داشتن ژن غیرفعال PBRM1 باعث ایجاد سرطان و افزایش بیان ژن های دیگر، از جمله مسیر ژن IL6/JAK-STATB می شود که در تحریک سیستم ایمنی نقش دارد.

در حالی که این نتایج، باعث طراحی آزمایشی از پاسخ به ایمونوتراپی نشده است، Choueiri می گوید: “ما می‌خواهیم تغییرات خاص ژنومی را در گستره ی بزرگتر و آزمایشات قابل کنترل تری، تحت نظر قرار دهیم و امیدواریم روزی این نتایج انگیزه ای برای کارآزمایی بالینی باشد”.

تعدادی از محققان به رهبری Wucherpfenning گزارش دوم را از زاویه ی دیگری می نگرند.آنها از روش ویرایش ژنCRISPR/Cas9 استفاده می کنند تا تغییراتی که در ژن سلول های ملانوما توسط تومور ایجاد می شود را تجزیه و تحلیل کنند تا در نهایت توسطT cellsاز بین بروند.

این تحقیق منجر به کشف۱۰۰ ژن شد که به نظر می رسد در کنترل مقاومت سلول های ملانوما در برابرT cellsنقش دارند.غیر فعال کردن این ژن ها موجب حساس شدن سلول های سرطانی بهT cells می شود. در محدوده ی این تحقیقات، دانشمندانPBAFرا به عنوان زیر مجموعه یSWI/SNF در مقاومت در برابرT callsدخیل دانستند. زمانی که ژنPBRM1را در آزمایشات حذف کردند، حساسیت سلول های ملانوما نسبت به اینترفرون گاما( که توسطT cellsساخته می شود)  و پاسخ به سیگنال های مولکولی(که تجمعT cells را در ناحیه ی تومور تحریک می کنند.) افزایش یافت.

دو ژن دیگر  -BRD7 وARID2- از مجموعه یPBAF در بعضی از سرطان ها به صورت جهش یافته مشاهده شده اند.طبق تحقیقات، سرطان هایی مانند ملانوما، بدون کارکرد ژنARIP2، ممکن است پاسخ بهتری به checkpoint inhibitorsبدهند.

پروتئین ساخته شده توسط این ژن ها، اهداف ایمونوتراپی را نشان می دهد.زیرا غیرفعال کردن جهش ها، سلول های تومور را نسبت بهT cells حساس می کند.

یافتن راه هایی برای تغییر این مولکول های هدف، همان طور که محققان گفته اند، در توسعه ی مزایای ایمونوتراپی برای بیماران بیشتری اهمیت دارد.