پروتئین نگهبان سلول

دانشمندان ساختار و ویژگی‌های کلیدی پروتئین نظارت بر ایمنی بدن انسان را شناسایی و مرحله‌ای را برای ایمونوتراپی دقیق‌تر تعیین می‌کنند.

محققان یک ساختار کلیدی و عملکردی را از یک پروتئین ایمنی بدن انسان شناسایی کرده‌اند که از سلول‌های بدن در مقابل سرطان و عفونت‌های باکتریایی و ویروسی محافظت می‌کند.

بدن انسان به‌ گونه‌ای ساخته شده است که زنده بماند. هر یک از سلول‌های آسیب دیده بوسیله‌ی مجموعه‌ای از پروتئین‌های ایمنی مسلح شده و با رادارهایی مجهز شده که آسیب‌های خارجی و خرابی DNA را شناسایی می‌کند. یکی از بیشترین نگهبان‌های اصلی سلول پروتئین اولین پاسخ دهنده معروف به cGAS است. این پروتئین DNA خارجی و معیوب را شناسایی کرده و باعث شروع آبشار سیگنالینگ در دفاع از بدن می‌شود.

کشف cGAS در سال ۲۰۱۲، باعث شعله‌ور شدن تحقیقات شد. نتایج در بیش از ۵۰۰ تحقیق منتشر شد. اما عدم شناخت ساختار و ویژگی‌های کلیدی پروتئین‌های انسان، باعث عدم دستیابی به اطلاعات مطلوب می‌شود.

حال دانشمندان در دانشگاه هاروارد و انیستیتوی سرطانی Dana-Farber برای اولین بار، ساختار و تفاوت عملکردی cGAS انسان که آن‌را از cGAS سایر پستانداران جدا می‌کند، بررسی کردند.

براساس گزارش تیم نمای کلی ساختار پروتئین مشخص می‌کند که چطور و چگونه cGAS انسانی انواع خاصی از DNA را شناسایی می‎‌کند و به سایر DNAهای سالم کاری ندارد.

Philip Kranzusch پروفسور میکروبیولوژی و ایمنوبیولوژی دانشگاه پزشکی هاروارد و انیستیتوی سرطان Dana-Farber می‌گوید:

ساختار و مکانیسم cGAS انسانی یکی از نقاط مجهول در علم زیست‌شناسی سرطان و ایمونولوژی است. اطلاعات ما باعث کشف آرایش و عملکرد cGAS انسانی شد و شکاف علمی در رابطه با این مورد را پرکرد.

به طور محسوسی یافته‌ها می‌توانند ویژگی و طرح مولکول‌های کوچک دارویی مناسب برای ساختار خاص پروتئین انسانی را، پیش‌بینی کند. پیشرفتی که برای تلفیق بیشتر داروهای cGAS وعده داده شده، در حال حاضر برای درمان سرطان بکار می‌رود.

وی افزود:

چندین آزمایش امیدوارکننده در مورد ایمنی‌تراپی ساختار cGAS موشی انجام شده که نشان‌دهنده‌ی تفاوت‌های کلیدی این نوع با نمونه‌ی انسانی است. اکتشافات ما باعث بهبود درمان‌های تجربی شده و باعث تشویق به ساخت طرح‌های جدید از آن می‌شود. این روش راه را برای طراحی ساختار مبتنی بر داروهایی که فعالیت این پروتئین اساسی را تعدیل می‌کنند، هموار می‌کند.

گروه تحقیقاتی ویژگی جدیدی از پروتئین انسانی را کشف کردند: ظرفیت این مولکول در شناسایی نوع خاصی از DNA و تمایل کمتر این مولکول به فعال شدن در مقایسه با cGAS نمونه‌ی جانوری‌.

بیشتر بخوانید: پروتئینی که از DNA انسان محافظت می‌کند کشف شد

 به طور خاص بر اساس این تحقیقات cGAS انسانی جهش‌هایی دارد که نسبت به طول DNA حساس است. اما همین پروتئین نسبت به DNA کوتاه بی‌موضع و عادی است.

Aaron Whiteley دانشمند دیگر دخیل در این پروژه معتقد است:

cGAS انسانی یک پروتئین بسیار هوشمند است که نسبت به DNA تکامل یافته است. آزمایش‌های ما مشخص می‌کند که در لایه‌های این توانایی چه چیزی نهفته‌است.

موقعیت، موقعیت، موقعیت

در تمامی پستانداران، وظیفه‌ی cGAS شناسایی DNA در مکان نادرست است. در حالت معمول، DNA به طور کاملا قرار گرفته و محافظت شده، در هسته‌ی سلول قرار دارد – تحت محافظت سلول- جایی که اطلاعات ژنتیکی ذخیره می‌شود. DNA نمی‌تواند آزادانه در داخل سلول پرسه بزند. وقتی قطعات DNA از هسته خارج شده و وارد سیتوزول می‌شود، مایعی که اندامک‌های داخل سلول را فراگرفته، اغلب شبیه چیزی است که آسیب می‌رساند. همانند خرابی‌های داخل سلولی و یا قطعات DNA خارجی ناشی از ویروس‌ها و باکتری‌هایی راهی برای ورود به سلول پیدا کرده‌اند.

پروتئین cGAS  اغلب مشغول شناسایی DNA نامناسب است. و به طور معمول آن‌را خاموش می‌کند. اما چنانچه DNA را در خارج هسته احساس کرد، cGAS فعالیتش را شروع می‌کند. پس از آن یک پیک ثانویه شیمیایی به نام cGAMP فعال می‌شود. در نتیجه سلول را به سمت یک واکنش داخل مولکولی سوق می‌دهد که باعث شناسایی DNA غیرطبیعی می‌شود. در پایان این واکنش سیگنالی، سلول یا تعمیر می‌شود یا اگر در طول تعمیر امکان خرابی باشد خود به خود آن‌را از بین می‌برد.

اما سلامت و یک پارچگی سلول، بر توانایی cGAS -برای تشخیص DNA بی‌ضرر از DNA خارجی یا DNA داخل سلولی حاصل از خرابی یا استرس- می‌افزاید.

Wen Zhou یکی دیگر از محققان عضو دانشگاه پزشکی هاروارد و انیستیتوی سرطانی Dana-Farber، می‌گوید:

این یک عملکرد تنظیمی بسیار مفید است که باعث تعدیل سیستم ایمنی می‌شود. cGAS بیش‌فعال ممکن است باعث ایجاد خودایمنی شود. در صورتیکه عملکرد cGAS دچار اختلال و تنبلی شود، امکان رشد تومور و بروز سرطان زیاد می‌شود.

مطالعات اخیر تغییرات تکاملی ساختار پروتئین را نشان می‌دهد که به cGAS انسانی این اجازه را می‌دهد که نسبت به برخی از DNAها حساستر از دیگر انواع آن باشد.

بیشتر بخوانید: سرطان، بیماری‌های عفونی و خودایمنی در سال ۲۰۱۸: آیا در این نبرد پیروز خواهیم شد؟

   یک دشمن، یک همدست

برای این کار تیم تحقیقاتی از همکاری غیرمشابه با آن بهره بردند: ویبریو کلرآ. باکتری که باعث ایجاد وبا که یک مصیبت بسیار قدیمی است می‌شود.

استفاده بهینه از کلرآ که شباهت‌هایی با cGAS دارد سبب می‌شود که دانشمندان قادر به خلق عملکرد مشابه cGAS  در انسان و موش، در داخل باکتری شوند.

سرپرست تیم John Mekalanos و همکارانش در آزمایشگاهشان در هاروارد، کایمریک یا هیبریدی از cGAS  ساختند که شامل پروتئین حاصل از ژنتیک انسان و موش بود. سپس آن‌ها توانایی cGAS هیبرید را در شناسایی DNA -ی که هم cGAS موش و هم cGAS انسانی دست نخورده را تحریک می‌کرد- سنجیدند.

در گروهی از آزمایش‌ها محققان متوجه شدند که الگوی فعالیت بین دو cGAS متفاوت است. به تدریج اختلافات عملکردی کلیدی که برای شناسایی DNA موثر بود، کاهش یافت.

آزمایش‌ها حاکی از این است که cGAS انسانی و موشی در ۱۱۶ آمینواسید باهم تفاوت دارند. تنها دو تخمین برای تغییر عملکرد cGAS در انسان وجود دارد. در واقع cGAS انسانی، با دقت زیادی قادر به تشخیص DNA طویل است. اما نسبت به قطعات کوچک DNA خنثی است. اما پروتئین موشی نمی‌تواند این اختلاف را تشخیص دهد.

Whiteley می‌گوید:

دو آمینواسید کوچک دنیایی از تفاوت را ایجاد می‌کنند. آن‌‌ها به پروتئین انسانی قدرت انتخاب بالایی می‌دهند. به همین دلیل است که این پروتئین تنها به DNA بلند حساس و به DNA کوتاه بی‌توجه است. اساسا پروتئین انسانی به DNA موجود در سیتوزول مقاومتر است.

به عقیده‌ی دانشمندان، در حدود ۱۰ تا ۱۵ میلیون سال پیش DNA انسانی و موشی در الگویشان تغییر ایجاد شد و براساس تکاملی که پیدا کردند، نقشه‌ی ژنتیکی این دو گونه کاملا از هم متفاوت شد. به همین دلیل است که cGAS این دو موجود باهم متفاوت است.

دو آمینو اسید مسئول حساسیت به DNA طولانی و مقاومت به DNA کوتاه هستند، در انسان و پریمات‌های غیر انسانی همانند گوریل، شامپانزه و بونوبو یافت شد. دانشمندان بر این باورند که این عمل یک رفتار تکاملی است. Kranzusch می‌گوید:

این عمل می‌تواند راهی برای محافظت در برابر عملکرد بیش‌از حد سیستم ایمنی و التهاب مزمن باشد. همچنین می‌تواند باعث ایجاد خطر بیماری خاصی در انسان شود که به دلیل عدم شناسایی DNA کوتاه در سلول بوجود می‌آید.

 در مجموعه‌ی نهایی از آزمایش‌ها، گروه ساختار اتمی cGAS انسانی را که به گونه‌ی خاص به DNA می‌چسبد، شناسایی کردند. به همین دلیل از یک تکنیک تجسمی که اغلب با نام کریستالوگرافی X-ray شناسایی شده‌است، استفاده می‌کنند. در این روش به وسیله‌ی اشعه‌ X شکل مولکولی کریستال پروتئینی را مشخص می‎‌کنند.

پروفایل ساختاری cGAS در عمل، تغییرات دقیق مولکولی را نشان می‌دهد که به صورت انتخابی به DNA طویل متصل و نسبت به DNA کوتاه بی‌توجه بودند.

Kranzusch  می‌گوید:

درک این‌که چه چیزی ساختار و عملکرد cGAS انسان را متفاوت از سایر گونه‌ها می‌کند، قطعه‌ی گمشده‌ی پازل است. حالا که آن را داریم، می‌توانیم شروع به طراحی داروهایی کنیم که در انسان بیشتر از موش اثر گذارند.