نانوذرات دارای سطح قابل تنظیمی از نظر شیمیایی هستند.
این ویژگی، فرصت غلبه بر مسایل ناشی از داروهای مقاومتی در سلول های هدف را فراهم می کند.
برای بهبود اثرات درمانی داروها، تلاش های زیادی در زمینه ی تنظیم دقیق نانوذرات صورت گرفته است که شامل:
- استفاده ی توأم از لیگاند های هدف
- طراحی معقولی از رابط ها بین دارو و حاملان آن
- ادغام داروها و نانوذرات در سیستم پاسخ به محرک های مختلف
سیستم های تحویل دارو، با نرخ ثابت و در مدت زمان تعیین شده، به اداره ی ترکیبات دارویی می رسند تا به اثرات درمانی در روشی پیوسته دست یابند.
از سال ۱۹۶۰ میلادی پیشرفت های بزرگی در زمینه ی سیستم تحویل دارو صورت گرفته است.
این پیشرفت ها، نتیجه ی کاربرد دستگاه های میکروسکوپی کنترل شده ی تحویل دارو و ایمپلنت تا نانو تکنولوژی های عصر حاضر می باشد.
سیستم های تحویل نانوتراپی، به عنوان امیدبخش ترین نوع خود ظاهر شده اند.
مفهوم تحویل دارو در فناوری نانو، در واقع تلاش برای توسعه ی مواد نانو مقیاس است
تا بتوان تزریقات گزینشی داروهای درمانی را به سلول های خاصی انجام داد.
این داروها شامل ذرات میکروسکوپی کلوییدی مانند:نانوذرات، میسل، لیپوزوم و وزیکول ها می باشد.
این مواد پیچیده نتایح متقاعدکننده ای را نشان داده اند و آن قابلیت انتقال طیف متنوعی از ترکیبات دارویی به بخش های مختلف بدن مانند سلول ها، بافت ها و ارگان ها می باشد که در دوره های زمانی ثابتی صورت می گیرد.
بسیاری از فرآیند های بیولوژیکی در بدن ما به واحدهای زیر سلولی بستگی دارند که این واحدها را می توان در نانوذرات یافت. (از جمله ویروس،ریبوزوم و مولکول های حرکتی..)
بنابراین نانوذرات امکان ارتباط مستقیم را با کمپارتمان های زیرسلولی فراهم می کنند.
این کمپارتمان ها فرصت مداخله در فرآیند های داخل سلولی را در اختیار ما می گذارند.
اما تولید نانوذرات هدف در داروها با چالش هایی همراه است.
در طراحی مناسب نانوذرات که به طور موثر از موانع فیزیولوژی عبور می کنند تا سلول های خاصی را هدف قرار دهند، عواملی مانند موانع فیزیولوژیکی را باید در نظر گرفت.
این موانع، از نفوذ یا ورود ترکیبات دارویی که دارای اندازه ای بزرگ یا خواص غشایی نامطلوب می باشند، جلوگیری می کند.
بنابراین تحقیقات گسترده ای درباره ی راه های تنظیم نانو ذرات صورت گرفته است تا اثرات درمانی داروها را بهبود بخشند.
این روش ها شامل:
- استفاده ی توام از لیگاند های هدف
- طراحی دقیق رابط های تقسیم بین داروها و حامل ها
- ترکیب با سیستم های پاسخ به محرک
روش هایی برای بهبود اثرات درمانی نانوذرات در ترکیب با لیگاند های هدف
ویژگی های موثر داروها در نانوذرات، از ادغام لیگاند های سلول های خاص در سطح نانوذرات، حاصل می شود.
به عنوان مثال:
در سرطان شناسی، نانوذرات را می توان در طراحی لیگاند های هدف به کاربرد.
این لیگاندها فقط به رسپتورهای سلول های تومور یا سلول های ناسالم متصل می شود.
مولکول های بیومارکر مرتبط با سلول های سزطانی شامل موارد زیر است:
- گیرنده های ویتامین مانند فولیک اسید، بیوتین، ریبوفلاوین
- گیرنده ی اینتگرین
- گیرنده ی PSMA
- گیرنده های رشد شبهHer2,FGFR,EGFR
- گیرنده های انسولین و شبه انسولین
- مجموعه ی مولکول های پروتیینی انتخابی
- گیرنده ی ترانسفرین
در ادغام لیگاند های هدف و نانوذرات، چند مولکول لیگاند به سطح نانوذرات متصل خواهد شد.
آن به این دلیل است که برای آندوسیتوز نانوذرات هدف، به چندین برهم کنش بین گیرنده های سطح سلول و جفت لیگاند های هدف نیازمند است.
این مکانیسم اتصالی چند وجهی، موجب اتصال محکم نانوذرات به سطح سلول های هدف می شود.
این موضوع در آندوسیتوز نانوذرات توسط سلول اهمیت به سزایی دارد.
بدون این مکانیسم، نانوذرات اتصالات سستی با سلول برقرار می کنند و مدت زمان کمتری روی چاله های روکش دار(coated pits) باقی می مانند.
بنابراین با ایجاد پیوند کوالانسی بین نسخه های متعددی از لیگاند های هدف و نانوذرات، این اثرات چند وجهی به حداکثر می رسد.
چالشی که ما با آن روبه رو هستیم، این است که این بیان دایمی، شاید در سلول های سالم هم رخ دهد.
بنابراین سلول های تومور و سالم شاید در بیان یک لیگاند، مشترک باشند.
نتیجه ی آن، این است که سلول های سالم می توانند نانوذراتی که در اتصال با لیگاند های هدف می باشند را جذب کنند.
در این صورت اثرات درمانی داروها کاهش می یابد.
البته ممکن است دارو، سمیت سلولی نیز ایجاد کند.
انتشار پیش داروها از طریق رابط های تقسیم
پیش دارو ها ترکیباتی غیرفعال هستند که در بدن به دارو متابولیزه می شوند.
برای بهبود در انتشار داروهای کنترل شده در بدن و راندمان درمانی، نانوذرات می توانند توسط پیوند کووالانسی به ذرات دارویی متصل شوند.
سلول های بیمار، ویژگی های زیرسلولی و پاتوفیزیولوژی خاصی دارند
و در وضعیت های مشخصی، رابط های تقسیم را رها کرده و موجب انتشار دارو می شوند.
انواع رابط های شیمیایی شامل:
- استر
- آمید
- دی سولفید
- هیدرازون
- هیپوکسی فعال
- رابط های خود تخریبی
رابط کربوکسیلیک-استر با دو کارکرد الکلی و اسیدی بین نانوذرات و داروها قرار می گیرد.
رابط استری نسبت به هیدرولیز در سلول های زنده، حساس بوده و این امر، خود موجب انتشار دارو می شود.
رابط های آمیدی که از مشتقات آمینی یا کربوکسیلیک اسید می باشد، در مقایسه با رابط های استری نسبت به هیدرولیز شیمیایی حساسیت کمتری دارند.
به همین دلیل در شرایط نرمال فیزیولوژی، رابط های آمیدی هیدولیز نمی شوند.
مگر این که در شرایطی مانند دمای بالا یا وجود کاتالیزگر قوی اسیدی یا بازی قرار بگیرند.
رابط های هیدرازون به اسیل هیدرازون، آلکوکسی کربونیل هیدرازن و بنزن سولفونیل هیدرازن محدود می شوند.
در بسیاری از عامل های شیمی درمانی مانندDOXاز رابط های هیدرازن برای اتصال استفاده می شود.
رابط های دی سولفید از طریق واکنش های تبادلی دی سولفید یا واکنش الکتروشیمیایی کاهش با تیول، افزایش می یابد.
مکانیسم شیمیایی تقسیم، توسط مولکول های تیول اندوژن فعال می شوند.
به دلیل این که این تقسیم بیشتر، بعد از اندوسیتوز در سیتوپلاسم رخ می دهد، رابط های دی سولفید ثبات کافی برای عبور از محیط خارج سلولی و رسیدن به بخش های مشخص داخل سلول را دارا می باشد.
هیپوکسی وضعیتی است که ذخیره ی اکسیژن سولول ها و بافت ها کاهش می یابد.
این روش انتخابی، برای هدف گیری سلول های تومور با استفاده از داروهایی می باشد که توسط آنزیم های اکسیدوردوکتاز یا آنزیم هایی که در محیط کم اکسیژن فعالیت می کنند، فعال می شوند.
این روش باعث انتشار دارو در سلول های تومور می شود.
واکنش های خود تخریبی از واکنش های خود به خودی بین مولکولی است که توسط محرک های خارجی مانند آنزیم ها، تبادل تیول و دی سولفید و PH پایین فعال می شوند.
تحت این محرک های خارجی، هرکدام از این نیمه های محرک، تقسیم می شود.
این اتفاق اسپیسر های آزاذ( مولکولی که دو مولکول دیگر را به هم وصل می کند) و واکنش آبشاری الکترونیکی یا چرخه سازی خود به خودی را فعال می سازد تا به این طریق دارو آزاد گردد.
محرک های پاسخ دهنده به حامل های نانوذرات
برای جلوگیری از اثرات نامطلوب شیمی درمانی روی سلول های سالم، این داروها باید به طور اختصاصی به سمت سلول های سرطانی فرستاده شوند.
مکانیسم انتشار دارو می تواند توسط محرک های پاسخ دهنده به تشدید کنترل شود.
در نتیجه فقط سلول های خاصی توسط دارو مورد هدف قرار می گیرند.
برای مدت معینی، غلظتی بیشتر از غلظت درمانی در این سلول ها باقی می ماند.
محرک های اصلی برای کنترل از راه دور سیستم های تشدید، در محدوده ی نور فروسرخNIR قرار دارند.
نور NiR می تواند برای تحریک خواص پلاسمونیک نانو ذرات فلزی مانند نانوذرات طلا(GNPs) استفاده شود.
تشدید پلاسمون سطحی نانوذرات طلا منجر به جذب شدید نورNIR می شود.
سپس این نانو ذرات انرژی نورانی NIR را به انرژی گرمایی تبدیل می کند که ما آن ها را به عنوان فتوترمی القایی NIR می شناسیم.
این تجمع گرمایی باعث تخریب تومور و همچنین انتشار وابسته به دمای داروها می شود.
زمانی که نانوذرات در معرض نور فرابنفش قرار می گیرند، دما افزایش می یابد.
انرژی فراصوت متمرکز، شرایط مکانی مناسب و زمانی دقیق را ارایه می دهد.
به مانند اعمال نیروی فیزیکی به هدف، این انرژی فراصوت می تواند برای تشدید انتشار مولکول های دارویی به کار آید در زمانی که GNPs ها با مواد thermoresponsive (موادی که در پاسخ به دما تغییر حالت فیزیکی می دهند.) ادغام می شوند.
AFM می تواند پیرامون نانو ذرات مغناطیسی مانند نانوذرات آهن اکسید، از طریق انرژی گرمایی اتلافی که هیپوترمی مغناطیسی خوانده می شود، گرما تولید کند.
این گرما با تشدید، روی سلول های تومور از راه دور موجب تخریب داخل سلولی و خارج سلولی شود.
نانوذرات مغناطیسی که به مولکول های دارویی اتصال دارند، می توانند با موادthermoresponsive ادغام شوند.
زمانی که این مواد در معرض AFM قرار می گیرند می توانند محتوی درمانی خود را انتشار دهند.
به عبارت دیگر در یک سلول بیمار، میکرومحیط های پاتولوژیک در PH، تجمعات گلوکز و معرف واکنش دهنده ها و در حضور آنزیم های خاص دچار تغییر می شوند.
این تغییرات در سلول زنده، به منظور تحریک انتشار دارو، دستکاری می شوند.
به عنوان مثال PH بافت دارای تومور کمتر از بافت سالم است.
محیط اسیدی در داخل سلول زنده می تواند برای تحریک انتشار دارویی حساس به PH، به کار رود.
تفاوت در میکرو محیط های پاتولوژیک بین سلول های تومور و سلول های سالم، راهی برای هدف قرار دادن سلول های تومور توسط دارو های ارسالی نشان می دهد.
نتیجه گیری
استراتژی های نانو تراپی دارای پتانسیل بالایی برای غلبه بر مشکلات ناشی از روش های درمانی با دارو های عادی می باشد.
این پتانسیل بالا در نانوتراپی از فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک بهتر آنها ناشی می شود.
این موضوع به خصوص در زمینه ی درمانی ضد سرطان حایز اهمیت است.
جایی که بیماران شیمی درمانی از یک یا چندین مشکل رنج می برند.
به طور کلی سطح شیمیایی قابل تنظیمی دارند.
این ویژگی فرصت های بسیاری برای نتایج درمانی بهتری فراهم می کند تا بتوان بر مشکل مقاومتی دارو در سلول های هدف و تسهیل در انتشار دارو از میان موانع، غلبه کرد.
