محققان مکانیسم فعالیت پروتئین ها را که در ارتباط با سرطان و اوتیسم است کشف کردند

.

یک تیم بین المللی از محققان، به تازگی عملکرد خانواده جدیدی از پروتئین‌های مرتبط با سرطان و اوتیسم را تعیین کرده اند. نتایج در مجله ی Molecular Cell منتشر شده است.

سلول ها به طور مداوم پروتئین های جدیدی را تحت هدایت برنامه ژنتیک می‌سازند. پروتئین‌ها زنجیره ای از اسیدهای آمینه هستند که توسط یک دستگاه مولکولی مخصوص، یعنی ریبوزوم‌ها سنتز شده اند. توالی اسید آمینه از روی الگویmRNA  رمزگذاری می شود و فرایند ترجمه شامل رمزگشایی و سنتز پروتئین می‌باشد. به منظور سنتز پروتئین مناسب، یک ریبوزوم باید به mRNA متصل شود، نقطه صحیح را برای شروع سنتز پیدا کند، سپس تمام ناحیه رمز را خوانده و سپس پروتئین ساخته شده را آزاد کند. تمام این مراحل ترجمه در حال حاضر نسبتا به خوبی درک شده است، اما سرنوشت ریبوزوم پس از آن کار خود را تمام شده کشف نشده باقی مانده است.

به تازگی در یک مطالعه ، دانشمندان روسی وآمریکایی خانواده ای از پروتئین هایی را که با بیماری اوتیسم وترجمه پروتئین عامل elF2D ارتباط داشتند را بررسی کردند، که شامل MCT-1، محصول یک انکوژن و همراه آن،DENR  بود.

Sergey Smitriev، سرپرست بخش روسیه در این پروژه، محقق ارشد موسسه زیست مولکولی Engelhardt، آکادمی علوم روسی (RAS) اذعان میکند: ” ما عامل elF2D را در سال ۲۰۱۰ کشف کردیم. “ما فعالیت بیوشیمیایی آن را مشخص کردیم، اما در آن زمان شواهدی روشن از نقش این پروتئین در سلول زنده وجود نداشت. از آن به بعد، مقالات معتبری منتشر شده است که بیان می‌داردeIF2D و دو عامل مشابه، MCT-1 و DENR می توانند در خواندن کلاس ویژه ای از mRNA دخالت داشته باشند. این مولکول های mRNA دارای فریم های خواندن کوتاه تر، به اصطلاح uORF ها هستند، درست قبل از منطقه کدگذاری اصلی که پروتئین اصلی را رمزگذاری می کند. “

چنین uORF هایی همچنین می توانند توسط یک ریبوزوم خوانده شوند. در بسیاری از موارد، این امر مانع از رسیدن ریبوزوم به منطقه اصلی کدگذاری می شود، و اینچنین تولید پروتئین اصلی را تنظیم می کنند.همانطور که uORF های کوتاه در تقریبا نیمی از mRNA های انسانی وجود دارند، برایمان مهم است که نقش احتمالی eIF2D، MCT-1 و DENR را در ترجمه آنها پیدا کنیم. با این حال تلاش برای مشخص کردن عملکرد عوامل آنها و یا روشن شدن اینکه کارکرد آنها در بدن انسان چگونه است ، ناموفق بوده است.

Desislava Makeeva، دانشجوی Ph.D. دانشکده مهندسی زیست شناسی و بیوانفورماتیک، MSU، می گوید: “بنابراین ما به موجودات ساده تر مانند مخمر روی آوردیم.”. “ما با سویه هایی از مخمر کار می‌کنیم که هیچ ژنی از این عوامل ندارند. شرکای ما از موسسه ملی بهداشت ایالات متحده آمریکا، پروفیل ریبوزوم را اعمال کرد، که اجازه می داد ترجمه در سلول های جهش‌یافته به طور سیستماتیک مورد بررسی قرار گیرد، در حالی که ما نتایج بیوشیمیایی کار را به دست آوردیم.”

پروفیل ریبوزوم براساس توالی یابی با توانایی بالا در میلیون ها قسمت کوچک از mRNA های پوشانده شده توسط ریبوزوم های مترجم است. این تکنیک تصویر کامل بیوسنتز پروتئین در یک سلول در یک لحظه نشلن می‌دهد. به عبارت دیگر، این تکنیک از ترجمه تمام مولکولهای mRNA در شرایط خاص در یک لحظه عکس می‌گیرد، شدت فرآیند برای هر mRNA تعیین می شود.

“Sergey توضیح می‌دهد: “در آزمایشگاه ما، این روش برای مطالعه ترجمه در سلول های پستان استفاده می شود،اما همکاران آمریکایی ما آن را برای مخمر به کار بردند، با این وجود، داده های به دست آمده از این روش ها باید با روش های کلاسیک مورد بررسی قرار گیرد تا از تفسیر های گمراه کننده جلوگیری شود. برای این منظور، ما از سیستم های ترجمه غیر سلولی استفاده کردیم. عصاره سلول های مخمررا تهیه کردیم،mRNA را  که در یک لوله آزمایش سنتز شده بود به آن اضافه کردیم و میزان تولید از این مولکولهای mRNA را در مورد سویه های مخمر با جهش یا بدون جهش در یک ژن خاص مشاهده کردیم. “

این همکاری به محققان اجازه بررسی اینکه  فاکتورهای eIF2D، MCT-1 و DENR برای  جدا شدن موقت ریبوزوم از mRNA پس از اتمام ترجمه لازم است یا خیر را می‌دهد. علاوه بر این، در مواردی که mRNA حاوی uORF باشد، فقدان این عوامل نیز با ترجمه منطقه اصلی کدگذاری در ارتباط است، که منجر به افزایش تولید پروتئین اصلی می شود. ظاهرا پتانسیل آنکوژن MCT-1 و اختلالات توسعه عصبی مرتبط با جهش در ژن DENR به نقش این عوامل در ترجمه mRNA حاوی uORF مرتبط است، که بسیاری از آنها تنظیم کننده های مهم پروتئین‌های سلولی هستند.