آلزایمر شایع‌ترین نوع زوال عقلی در افراد مسن است که بیش از ۴۰ میلیون نفر در سراسر جهان مبتلا به آن هستند. بیماری آلزایمر یک بیماری پیچیده چندعاملی است که حدود ۱۰ در صد موارد آن ژنتیکی (اتوزومال غالب) می‌باشد، که می‌توان به کمک ژن درمانی آلزایمر این درصد را کاهش داد. بیماری آلزایمر ارثی (FAD)، به صورت زودرس بین سنین ۶۵–۵۵ بروز می‌کند.
در بیماری آلزایمر ساختارهای پروتئینی کروی شکلی در خارج نورون‌های برخی مناطق مغز و ساختارهای پروتئینی رشته‌ای در جسم سلولی نورون‌ها، تشکیل می‌شود. این ساختارهای پروتئینی که به آنها پلاک‌های آمیلوئیدی گفته می‌شود، در اثر برخی تغییرات در سلول‌های عصبی و بهم خوردن تعادل و تغییر در میزان و یا ساختار پروتئین‌های پرسینیلین، آپولیپوپروتئینE، سینوکلئین، و پپتید آمیلوئید بتا ایجاد می‌شود. یکی از مهمترین پروتئین‌هایی که در ایجاد آلزایمر نقش دارد، پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP) نام دارد. این پروتئین در اتصال سلول‌ها به هم، تماس سلول‌ها و اتصال به ماتریکس خارج سلولی و اسکلت سلولی نقش دارد. پروتئین APP به‌وسیله‌ی سه نوع آنزیم پروتئولاتیک پردازش می‌شود. آنزیم‌های آلفا، بتا و گاما- سکرتاز، به ترتیب پروتئین APP را در اسیدهای آمینه ۶۷۸، ۶۷۱ و ۷۱۱ برش می‌دهند. با اثر آنزیم‌های گاما و بتا سکرتازبلا بر پروتئین APP، به ترتیب، پپتیدهایی به نام آمیلوئید بتا۴۰ (دارای ۴۰ اسید آمینه) و آمیلوئید بتا۴۲ (دارای ۴۲ اسیدآمینه) ایجاد می‌شوند. در حالت عادی مقدار این قطعات در سلول‌ها کم است و به‌سرعت تجزیه می‌شود؛ اما اگر در سلول‌های عصبی این تعادل برهم بخورد و مقدار این قطعات افزایش یابد، ساختارهای پروتئینی کروی و درنتیجه آلزایمر ایجاد می‌شود.
از حدود ۹۰ درصد موارد بیماری که بصورت اسپورادیک است، ۲۵ تا ۴۰ درصد آنها با برخی آلل‌های ژن‌ها ارتباط دارند. با بررسی ژن APP در اعضاء خانواده‌هایی که افراد آن مبتلا به نوع زودرس آلزایمر می‌شدند، جهش‌های مختلفی در این ژن یافت شد که در ژن APP افراد سالم وجود نداشت. ژن پروتئین APP بر روی کروموزوم ۲۱ قرار دارد و تا کنون بیش از ۳۰ جهش پاتوژنیک از آن شناخته شده است. بیشتر این جهش‌ها، جهش‌های بدمعنا در اسید آمینه‌های ۷۱۶ و ۷۱۷ بودند. همچنین دو جهش همزمان در اسید آمینه‌های ۶۷۱ و ۶۷۰ در موارد زیادی مشاهده شد. در اثر جهش در جایگاه‌های ۷۱۶ یا ۷۱۷ فعالیت آنزیم‌های بتا وگاما سکرتاز تغییر کرده و میزان تولید آمیلوئید بتا افزایش می‌یابد. جهش‌های همزمان در جایگاه ۶۷۱ و ۶۷۰ نیز باعث افزایش فعالیت بتا سکرتاز و افزایش میزان آمیلوئید بتا می‌شود. با هدف گذاری هریک از این جهش‌ها از طریق ژن‌درمانی، می‌توان سطح آمیلوئید بتا را کاهش داد؛ بدین ترتیب سرعت آسیب کاهش یافته یا حتی از آن جلوگیری می‌شود. علاوه بر چنین فرمهای رایج بیماری، وضعیت‌هایی که ناشی از افزایش دوز ژن هستند نیز پتانسیل درمان توسط تکنیک‌های ژن‌درمانی‌ای که موجب کاهش بیان ژن می‌شوند، را دارند. برای مثال آلزایمری که ناشی از مضاعف شدن ژن APP باشد یا مواردی مانند سندرم داون (تری‌زومی کروموزوم ۲۱ که ژن APP بر روی آن قرار دارد) که در نتیجه‌ی افزایش ۵۰ درصدی بیان ژن APP رخ می‌دهند.
با استفاده از آنالیز پیوستگی ژن‌های دیگری نیز در ارتباط با آلزایمر دیر هنگام فامیلی شناسایی شده است. یکی از این جایگاه‌ها، برروی کروموزوم ۱۹ قرار دارد که در آن ژن APOE، که آپولیپوپروتیئن E را کد می‌کند، قرار دارد. این ژن دارای سه آلل است که با بررسی‌های بیشتر مشخص شد آلل APOE4 با بیماری آلزایمر ارتباط دارد. البته وجود این آلل بصورت هموزیگوت یا هتروزیگوت در یک فرد، حتماً با بروز آلزایمر همراه نیست، این آلل فقط شانس ابتلاء فرد به آلزایمر را افزایش داده و به عنوان یک ریسک فاکتور برای آلزایمر به حساب می‌آید.
هزینه‌ای که در سراسر جهان برای زوال عقلی صرف می‌شود ۸۰۰ بیلیون دلار آمریکا تخمین زده شده است، این درحالیست که هیچ درمان قطعی یا روشی برای جلوگیری از آن وجود ندارد. درمان‌های دارویی موجود برای آلزایمر بیشتر برای کاهش علایم بیماری هستند و علت اصلی آن را هدف نمی‌گیرند. روش نوین ایمنوتراپی، آمیلوئيد بتاهای سمی را هدف قرار می‌دهد. مشابه این استراتژی، ژن درمانی آلزایمر نیز آمیلوئيد بتا را هدف قرار می‌دهد با این تفاوت که تولید آن را در سطح ژنتیکی کاهش می‌دهد. انتقال ژن‌هایی مانند PGC-1alpha یا فاکتور رشد عصبی (NGF) نیز روش دیگری برای جلوگیری از تولید بیش از حد آمیلوئید است. موارد زیر برخی از رویکردهای ژن درمانی آلزایمر است:
انتقال ژن PGC-1alpha
ژن PGC-1alpha بر رونویسی ژن‌های دخیل در تولید آمیلوئيد بتا، انرژي، متابولیسم گلوکز و استرس اکسیداتیو (تنظیم متابولیسم قند و چربی در بدن)، اثر دارد. مطالعات نشان می‌دهند، PGC-1alpha با افزایش رونویسی فاکتور رشد و کاهش التهاب عصبی وابسته به آمیلوئید بتا، از تخریب نورونی جلوگیری می‌کند.طی مطالعه‌ای، محققان از لنتی ویروس‌ها برای انتقال این ژن به نواحی خاص مغز موش‌ها استفاده کردند (مطاعات نشان می‌دهد ورزش و رسوراترول موجود در شراب قرمر نیز اثر مشابهی در افزایش سطح PGC-1alpha دارند). طبق تحقیقات آزمایشگاهی، به نظر می‌رسد با انتقال لنتی ویروس‌های حامل PGC-1alpha، تولید پپتید آمیلوئيد بتا در سلول متوقف شده و پیشرفت آلزایمر کاهش می‌یابد.
تزریق لنتی ویروس‌ها به دو ناحیه‌ی قشر و هیوپوکامپ انجام می‌گیرد؛ زیرا باور بر این است که آلزایمر از قشر آغاز شده و سپس به تدریج به هیپوکامپ منتشر می‌شود. اولین آسیب ۱۰ تا ۲۰ سال پیش از شروع علایم بیماری آغاز می‌شود.
موش‌های که این ژن را دریافت کرده بودند علاوه بر سطح بسیار پایین پلاک‌ها آمیلوئيد بتا و حافظه‌ی بهتر، سلول‌های گلیال کمتری داشتند. در بیماری آلزایمر، سلول‌های گلیال با آزادسازی عوامل التهابی سمی، سبب آسیب مضاعف نورون‌ها می‌شوند.
اصلاح ژن APOE4
APOE4 سبب ساخت پروتئين‌های آمیلوئيد بتا در مغز می‌شود. با استفاده از تکنیک‌های برش ژنی می‌توان APOE4 را به APOE3 تبدیل کرد. افرادی که یک کپی از ژن APOE4 را داشته باشند ریسک دو برابر ابتلا به آلزایمر را دارند، درحالیکه دو کپی از آن ریسک را تا ۱۲ برابر افزایش می‌دهد. به طور تقریبی یک نفر از هر ۴ نفر حامل واریاسیون‌هایی از این ژن هستند، به همین دلیل است که بیماری آلزایمر شیوع بالایی دارد. APOE4 تا کنون مهمترین ریسک فاکتور ژنتیکی آلزایمر دیرهنگام و اسپورادیک بوده است.
سه واریاسیون از ژن APOE وجود دارد: E2، E3 و E4. این ژن‌ها مسئول انتقال ملکول‌های چربی، مانند کلسترول، به سیستم لنفاوی و درنتیجه خون هستند (APOE در ترکیب با چربی‌ها، آپولیپوپروتئین را ایجاد می‌کند. آپولیپوپروتئین به انتقال و تنظیم سطوح کلسترول در جریان خون کمک می‌کند). شایع‌ترین فرم این ژن در میان جمعیت‌های مختلف، APOE3 است که نسخه‌ی سالم ژن شناخته شده و ۷۸ درصد از مردم حامل آن هستند. ۸ درصد از مردم دارای ژن APOE2 هستند که ریسک ابتلای آنها به آلزایمر نصف افراد حامل APOE4 می‌باشد. افرادی که حامل APOE4 هستند تقریبا ۱۴ درصد از جمعیت را شامل می‌شوند. این متغیر ژنتیکی خطر تشکیل مواد سمی آمیلوئید بتا و تائو را افزایش می‌دهد. اصلاح ژنی می‌تواند راه‌ح مناسبی برای غلبه بر این مشکل باشد. در این روش از باکتری‌هایی که به عنوان برش‌دهنده‌های ملکولی عمل می‌کنند، استفاده می‌شود.
قطع الل جهش‌یافته‌ی APP
می‌توان از تکنیک CRISPR/Cas9 برای قطع الل جهش‌یافته‌ی APP استفاده کرد. کریسپر بهترین مکانیسم برای درج یا حذف در یک نقطه‌ی ژنی مورد هدف است. این مکانیسم درج و حذف سبب تغییر قالب در توالی کدکننده می‌شود؛ بدین ترتیب با منقطع کردن بیان ژن، آن را خاموش می‌کند. اگرچه در جهش‌های غالب باید توجه داشت که قطع توالی DNA تنها در الل جهش‌یافته صورت گیرد و الل طبیعی دست نخورده باقی بماند. برای قطع الل APP توسط کریسپر، از وکتور AAV استفاده می‌شود.
