مطالعات ژن درمانی امروزی عمدتا بر ارائه ژن‌هایی به سلول‌های توموری برای جلوگیری از بیان انکوژن‌ها و توسعه عروق توموری یا ایجاد واکنش ایمنی علیه بافت سرطانی متمرکز است. اهداف اصلی ژن درمانی:
ژن‌های سرکوب کننده تومور (p53, RB, APC,BRCA1)
انکوژن‌ها (RAS, BCL-2, MET, MYC, ERBB2,HPV E6E7..)
آنزیم‌های متابولیزه کننده دارو (سیتوزین دآمیناز، HSV-تیمیدین کیناز، سیتوکروم p450، پورین نوکلئوزید فسفوریلاز، کربوکسی پپتیداز A)
کشتن مستقیم سلول‌ها (وکتورهای انکولیتیک)
آنژیوژنز (اندوستانین، آنژیواستاتین، VEGF، فاکتور بافتی، Tie2…)
سیتوکیناز (IL-2, IL-12, GM-CSF vb)
سیستم ایمنی (رسپتور سلول T)/ واکسن سرطان (آنتی‌ژت اختصاصی تومور، واکسن دلی نوکلئوتید، واکسن بر مبنای سلول‌های دندریتیک دستکاری شده، و ایمونوتراپی‌های گیرنده)
۱.ژن سرکوب کننده تومور
اختلال در عملکرد ژن‌های سرکوب کننده تومور، نقش مهمی در پیشرفت و گسترش سرطان دارد. بنابراین، این ژن ها از اولین اهداف ژن درمانی سرطان‌اند. P35 تقریبا در ۶۰% تومورهای جامد دچار جهش شده است. در دو دهه گذشته بازتولید گونه p35 وحشی از فرایندهای شایع در این ژن درمانی بوده است. ارائه p35 وحشی توسط رتروویروس‌ها یا وکتورهای آدنوویروسی با نقص همانندسازی به سلول‌های سرطانی، رشد تومور در آزمایشگاه و داخل بدن را مهار می‌کند. استفاده از وکتورهای آدنوویروسی حامل p35 باعث ایجاد برخی واکنش‌های بالینی به خصوص در بیمارانی با سرطان سر و گردن یا ریه که از این عامل به تنهایی یا در ترکیب با شیمی‌درمانی یا رادیوتراپی استفاده می‌کنند، شده است. به همین ترتیب، استراتژی‌هایی که یاری‌رسان مسیر فعالسازی p53 در بیماران دچار تومور با p53 جهش یافته‌اند، نیز مورد آزمایش قرار گرفتند. ارائه پپتیدهای مصنوعی چون CDB3 استخراج شده از پروتئین ۲ متصل به p53 یا پپتید C پایانی p53 باعث بازیابی فعالیت p53 در آزمایشگاه شده است. علاوه براین، انتقال دیگر اعضای خانواده p53 مثل p63 و p73، که برای ترنس اکتیو ژن‌های پایانی مسیر p53 شناخته شده‌اند، باعث آپوپتوز سلول‌های تومور می‌شوند.
RB1یک ژن سرکوب‌کننده تومور است که در تنظیم چرخه سلول دخیل است. سرشت فعال RB1 به شدت تکثیر سلول را مهار و توقف پایدار چرخه سلول را القا می‌کند. از زمان اولین کلون ژن RB در اوایل دهه نود، محققان سعی کردند تا عملکرد سرکوبی تومور RB را فعال کنند. انتقال ژن پروتئین RB کوتاه شده همچون RB94، نشانگر بازسازی مسیر RB برای تحریک مداوم مهار رشد تومور در آزمایشگاه و درون بدن می‌شود. با این حال، این استراتژی‌ها هنوز در شرایط بالینی مورد مطالعه قرار نگرفته‌اند. بهبود عملکرد دیگر ژن‌های سرکوب کننده تومور مثل پلیپوس کولی آدنوماتوز (APC) در سرطان سلول‌های کولورکتال و BRCA1 در سرطان سینه و تخمدان باعث کند کردن رشد سلول‌های توموری شده‌اند.
مقالات مرتبط: ژن درمانی سرطان
سلول ها به عنوان ناقل در وکتورهای ژن درمانی سرطان
۲.انکوژن‌ها
هدفگیری انکوژن‌ها مدت زمان زیادی هدف مطالعات تولید دارو در سرطان بوده‌اند. مولکول‌های کوچک مهار کننده عملکرد انکوژن، مانند مهار کننده تیروزین کیناز در درمان‌های روتین سرطان‌های مختلف استفاده شده است. استراتژی‌های درمانی ژن برا سرکوب عملکرد انکوژن معمولا متمرکز بر مهار ژن‌هایی است که در سطح mRNA اند. اغلب الیگونوکلئوتیدهای کوچک یا مهارکننده RNA مثل RNA کوتاه مداخله‌گر (siRNA)، RNA کوتاه مویین (shRNA) یا RNA میکرو (miRNA) برای تداخل در فعالیت‌های انکوژن استفاده شده است.
مولکول‌های DNA تک رشته‌ای اصلاح شده از منظر شیمیایی یا اصلاح نشده، آنتی سنس الیگونوکلئوتید ،ترجمه پروتئین از طریق اختلال در تجمع ریبوزوم یا استفاده از آنزیم H RNAآز برای از بین بردن mRNA را مهار می‌کند. الیگونوکلئوتیدهای متعدد و مهارکننده‌های RNA طراحی شده‌اند تا انکوژن را مهار کنند که شامل RAS، MYC، BCL-2 یا مولکول‌های سیگنال سلولی، IGF، VEGF و PKCalphfa بوده و مورد آزمایش قرار گرفته‌اند. گرچه اثربخشی این الیگونوکلئوتیدها تنوع زیادی نشان می‌دهد، برخی از آن‌ها در آزمایش‌های بالینی فاز II/III در انواع مختلف سرطان مورد آزمایش قرار گرفتند. Oblimersen، یک آنتی سنس الیگونوکلئوتید که Bcl-2را هدف قرار می‌دهد، یکی از قدیمی‌ترین عوامل است که در فاز III مورد مطالعه برای لوسمی لنفوسیتیک مرمن CLL و مالتیپل میلوما قرار گرفته است. اعضای خانواده انکوژن RAS در تومورهای جامد مختلف جهش یافته‌اند. بنابراین ، هدفگیری RAS موضوع داغ توسعه درمان‌های اخیر خواهد بود.
هدف قرار دادن RAS با یک پلازمید آنتیRAS باعث مهار شدید تومور در استفاده برای سلول‌های هپاتوما به خودی‌خود یا در ترکیب با شیمی درمانی استفاده می‌شود. هدف گیری انتی سنس الیگونوکلئوتیدهای باقی مانده، که در انواع سرطان‌ها همچون کبد، ریه، سینه و پروستات بیان شده‌اند، در مهار بیان ژن عملکرد موفقیت آمیزی داشته‌اند. آزمایشات بالینی فاز I/II نیز در برخی سرطان‌اا پاسخگو بوده است.
