۳.درمان با آنزیم/ داروی پیش دارو مبتنی بر ژن (GDEPT)
داروهای شیمی‌درمانی مرسوم عمدتا برای از بین بردن سلولهای غیراختصاصی مستقیم اختصاص داده شده‌اند. با این حال، سمیت‌های محدود کننده دوز از استفاده دوزهای بالاتر این داروها برای ریشه کن کردن سرطان جلوگیری می‌کند. اگر دارو درون بافت تومور آزاد شود، این سطح سمیت تنها در سلولهای توموری افزایش میابد. هدف گیری مخصوص تومور توسط ژن‌های متابولیسم دارو و استفاده سیستمیک از یک داروی پیشگیرانه که توسط اثر آنزیم ترجمه شده به یک عامل سیتوتوکسیک تبدیل میشود، (به این عمل درمان با آنزیم/پیش دارو مبتنی بر ژن گویند) دستیابی به این هدف را قادر می‌سازد. GDEPT به عنوان ژن درمان خودکشی نیز شناخته میشود. بسیاری از ژن‌های متابولیسم دارو برای تولید درمان ژن خودکشی/سیستم‌های پیش دارو استفاده می‌شوند. سیتوزیت دآمیناز (CD) و ویروس هرپس سیمپلکس ۱ تیمیدین کیناز (HSV1-TK) بیشترین موارد مورد مطالعه در ژن درمانی سرطان است. CD، آنزیمی که در قارچ و باکتری یافت میشود، ۵-فلوروسیتوزین غیرسمی تبدیل به یک داروی شیمی درمانی سمی ۵-فلورووراسیل میشود. فقدان این آنزیم در سلولهای پستانداران آن را به یک ابزار ژن درمانی مناسب برای دستیابی شیمی درمانی درون توموری می‌کند. وکتورهای ژن درمانی برای جلوگیری از سمیت سیستمیک ۵-FU طراحی شده و نشان داده شده که Lp-driven CD که توسط وکتورهای آدنوویروسی (AdLpCD) حمل میشود، به خصوص سرطان‌های اپیتلیالی چون سینه، تخمدان، پروستات و ریه را مورد هدف قرار می‌دهد. در صورت استفاده از یک دوز استاندارد داخل وریدی امکان فعال سازی یک دز ۵-FU در بافت تومور به اندازه ۲۰۰برابر دوز مصرف شده وجود دارد. ۵-FU استفاده شده در سلولهای آلوده توموری ممکن است به سلولهای همسایه تومور نفوذ کند و با اینکه آلوده به وکتور نیستند کشته شوند، به این پدیده اثر تماشاچی گویند. به همین ترتیب، ترکیبی از وکتورهای حامل CD با شیمی‌درمانی معمولی یا رادیوتراپی اثربخشی هم‌افزایی را به ارمغان می‌آورد.
مقالات مرتبط: اهداف ژن درمانی سرطان
TK، یکی از ژن‌های اولیه(IE) از HSV، گانسیکوویر(GCV) را به تری‌فسفات GCV تبدیل می‌کند، که یک آنالوگ پورین بوده و DNAپلیمراز را مهار می‌کند. ژن درمانی خودکشی HSV1-TK بر روی وکتورهای آدنوویروس یا وکتورهای رتروویروس سوار شده و برای درمان تومورهای مختلف مثل سرطان پانکراس، هپاتوسلولار کارسینوما، سرطان ریه، گلیوما و لوسمی استفاده میشود. گرچه مکانیسم دقیق وکتورهای HSV-TK برای از بین بردن سلولهای توموری به طور کامل درک نشده است، آن‌ها می‌توانند آپوپتوز حساس شده به لیگاند مربوط به TNF یا حساسیت به CD95-L را تحریک کنند،لیگاندهای تحریک کننده آپوپتوز مربوط به TNF ممکن است به مرگ سلول ختم
شوند. هدف‌گیری رونویسی وکتورهای HSC1-TK که از پروموتورهای مخصوص تومور استفاده می‌کنند، عوارض بالقوه جانبی را کاهش داده است. سیستم پیش داروهای HSC-TK/GCV نیز با سایر ژن‌‌ها با افزودن E-cadherin برای افزایش اثر تماشاچی وکتورها، دستکاری شده‌اند.
سایر آنزیم‌های فعال کننده آنزیم پیش دارو همچون پورین نوکلئوزید فسفوریلاز برای تبدیل ۶-متیل پورین-۲-دئوکسی ریبوزید به ۶-متیل پورین، سیتوکروم p450 سیکلوفسفامید و ایفوسفامید برای فعال‌سازی متابولیسم فسفرآمید موستارد و آکرولین سیانید ، و کربوکسی‌پپتیداز متوترکسات-آلفا پپتید به متوترکسات هم به عنوان کاهش دهنده بار تومور در مدل‌های پیش‌رونده مختلف گزارش شده است.
سلولهای توموری در حال مرگ حین ژن درمانی خودکشی می‌توانند پاسخ ایمنی مخصوص تومور را ایجاد می‌کنند. بنابراین، ترکیب سیستم پیش‌دارو/آنزیم با یک سایتوکاین ایمونومودولاتور موجب بهبود کارایی بیشتر میشود. اضافه شدن یک ژن IL-2 به HSV-TK در مقایسه با هر یک از استراتژی‌ها به تنهایی، باعث ایجاد فعالیت پتانسیل ضدتوموری میشود. به طور مشابه، GM-CSF، IL-12، و IL-18 نيز برای افزایش فعالیت ضدتوموری ژن درمانی خودکشی استفاده میشود. همچنین ژن درمانی خودکشی می‌تواند ترکیب موفقیت‌آمیزی با دیگر استراتژی‌ها مثل هدف‌گیری آنژیوژنز تومور یا انتقال پذیرنده داشته باشد.
