Luk Vandenberghe در میان قفسه‌های دفتر خود قدم می‌زد و دو جسم به اندازه‌ی مشت در دست داشت. یکی از آن‌ها پیچیده‌تر از مکعب روبیک بود که ۲۰ رنگ متفاوت در هر طرف به جای تعداد استاندارد یعنی ۶ داشت. دیگری کره‌ی کوچک سفیدرنگی از جنس پلاستکی محکم بود که توسط پرینتر سه بعدی تولید شده بود.
هر دوی این اشیا مدلی از آدنوویروس، وکتور موردعلاقه متخصصان بالینی برای انتقال ژن به یک سلول، هستند. Vanderberghe، مهندس زیستی که مرکز ژن‌درمانی Grousbeck در بوستون را اداره می‌کند، برای پی بردن به تأثیری که این ساختارهای کوچک بر روی رفتار ویروس می‌گذارد، تلاش می‌کند. هدف او دستکاری ویروس‌ها برای بهترکردن توانایی وکتورها در انتقال ژن، درواقع بدون خراب کردن الگوی رنگی رو یمکعب روبیک و یا در این نمونه بیست وجهی است.
Vanderberghe دکترای خود را بر روی اساس ساختاری آدنوویروس‌ها در سال ۲۰۰۷ در دانشگاه کاتولیک لوون بلژیک کار کرده و بعدها برای برای به دست آوردن دانشیاری وارد دانشگاه هاروارد کمبریج شد. او با استفاده از ترکیبی از مدل محاسباتی و سنتز DNA، سعی در حل مشکلاتی که با استفاده از آدنوویروس‌های طبیعی برای برای ژن‌درمانی به وجود می‌آید، داشت و سه شرکت برای وارد کردن تکنولوژی وی به بازار یافت شد. یکی از آن‌ها روشی غیرمعمول برای مقابله با اقتصاد توسعه‌ی ژن‌درمانی برای بیماری‌های بسیار نادر است.
آدنوویروس‌ها به طور طبیعی تبدیل به جزئی از ژن‌درمانی شده‌اند.
آن‌ها سلول‌های بدن انسان را بدون ایجاد بیماری مورد هدف قرار می‌دهند و انواع مختلفی از ویروس انواع سلول‌های متفاوتی را مورد هدف قرار می‌دهد، بنابراین انتخاب ویروسی مناسب برای جایگزینی ژن در سلول در محل مورد نیاز، ضروری است. Vanderberghe و همکارانش تاکنون بیش از ۱۴۰ نوع طبیعی از ویروس را شناسایی کرده‌اند.
اما دانشمندان تمایل به تنظیم دقیق آدنوویروس‌ها برای بهبود عملکرد اختصاصی و کارآرایی با نفوذ به بافت‌ها دارند. هدف از تحقیق آدنوویروس از دو دهه‌ی پیش این است که درمانی با دوز پایین صورت گرفته و باف غیرهدف تحت تأثیر قرار نگیرد.
محققان نیز به دنبال حل سایر مشکلات می‌باشند. به دلیل اینکه این ویروس در طبیعت وجود دارد، اغلب مردم با آن برخورد داشته و ایمنی بدن‌شان بهتر می‌شود و درمان‌هایی که بر پایه‌ی آدنوویروس‌ها قرار دارند، در اختیار بیماران قرار می‌گیرد. به گفته‌ی Vanderberghe تعداد افراد دارای ایمنی بسیار وسیع ۲۰ تا ۹۰ درصد تخمین زده می‌شود. برخی از این تنوع‌در ایمنی به علت جغرافیا است، این ویروس در مناطقی چون آفریقا، بیش از ایالات متحده یافت می‌شود.
مقاله مرتبط: وکتورهای ژن درمانی سرطان
مهندسان زیستی عقیده دارند که می‌توان به تغییر بزرگی در عملکرد آدنوویروس با تغییر در کپسید، پروتئین موجود در پوشش ویروس، دست یابند. برای نمونه، تفاوت در کپسید دلیلی بر چرایی تأثیر ۱۰۰ برابر موثرتر یک آدنوویروس به طور طبیعی بر روی سلول‌های کبدی نسبت به نوعی دیگر است.
Vandenbeeghe می‌گوید:
متأسفانه ما هنوز به طور دقیق نمی‌دانیم چرا یک ویروس ۱۰۰ برابر بهتر کبد را مورد هدف قرار می‌دهد.
دانشمندان چگونگی این که تغییری در یک قسمت از ویروس می‌تواند ساختار قسمتی دیگر را تحت تأثیر قرار دهد، نیز به طور کامل درک نمی‌کنند. ( درست همانند آن که حرکت مربع قرمز بر روی مکعب روبیک می‌تواند مربع سبز را در در وجه مقابل قرار دهد). Vandenberghe ادامه می‌دهد:
آن چه که ما سعی در انجام آن داریم، حل دقیق معمای مکعب روبیک است. این بر روی یک مکعب بی اهمیت نیست پس در نتیجه بر روی یک ۲۰ وجهی نیز بی اهمیت نیست.
کسب اطلاعات از پیشینه‌ی تاریخی
Venderberghe و تیمش برای اطلاعات بیشتر در مورد چگونگی تأثیر ساختار بر روی عملکرد، تصمیم به نوسازی تاریخچه‌ی تکامل آدنوویروس گرفتند. در سال ۲۰۱۵ او و همکارانش، توالی پروتئین ۷۵ نوع آدنوویروس جدا شده از بافت‌های اولیه انسانی و غیرانسانی به یک شبیه‌سازی کامپیوتری تکاملی تغذیه کرده و توالی ۹ جد احتمالی آدنوویروس را بازسازی کردند، قدیمی‌ترین آن‌ها Anc80 نام داشت.
Vandenberghe ادعا ندارد که این نمونه‌ها نمونه‌هایی واقعی از نسل‌های قبلی ویروس باشد. او بیان می‌کند:
ما مراقبت کامل نداشتیم، آن چه که خواسته‌ی واقعی ما برای انجام‌بود، یافتن حملات انجام شده به مشکل ساختاری که با آن مواجه هستیم، بود.
مقاله مرتبط: ژن درمانی در ۲۰۱۹؛ کاربرد ژن‌درمانی در رشتۀ ایمونولوژی و درمان بیماری های دستگاه ایمنی
محققان با تکیه بر توالی، اجداد این‌ویروس را سنتز کرده و مشخصات آن‌ها را حدس زدند، و ثابت شد که Anc80 به طور خاصی جالب است. ویروس هنگام تزریق به موش‌ها، قادر به نفوذ به تمام‌سلول‌های مو در گوش داخلی و اغلب سلول‌های مو در گوش خارجی بود، چیزی که قبلا در هیچ موشی مشاهده نشده بود.
در سال ۲۰۱۷ Venderberghe و همکارانش از Anc80 در موش‌ها برای درمان اختلالی ژنتیکی به نام سندرم آشر که باعث ناشنوایی و اختلالات بینایی می‌شود، استفاده کردند. Vanderberghe و همکارانش با حیرتی که به دنبال عملکرد بالقوه‌ی وکتور داشتند، شرکتی به نام Akouse در بوستون یافتند که به دنبال درمانی برای ناشنوایی بود.
تیم Vanderberghe با Selecta Bioscience در واترتاون ماساچوست، نیز که به دنبال بهبود ژن‌درمانی با استفاده از Anc80 بودند، همکاری کردند. درمان Vivet در پاریس مجوز استفاده در درمان بیماری‌های پیشرفته‌ی کبدی را دارد. و Lonza در بازل هلند، مجوز روشی برای تولید ویروس جهت استفاده به عنوان وکتور برای تولیدکنندگان دارو است. با بازگشت به سال ۲۰۱۱ پیش از عملکرد Anc80، ا Vanderberghe در Gensight Biologics در پاریس درمان نوع نادری از بیماری شبکیه را یافت، این شرکت هم اکنون در ارزیابی‌های بالینی دو دارو دارد.
به گفته‌ی Eric Kelsic، زیست‌شناس آزمایشگاه مهندسی مولکولی George Church دانشگاه هاروارد، تولید وکتورهای بهتر کلید گسترش ژن‌درمانی است.
Kelsic از رویکردی مبتنی بر داده‌ها برای مهندسی کپسید استفاده کرد. او آمینواسیدی از توالی پروتئین یک آدنوویروس را انتخاب و آن را به طور سیستماتیک با هریک از ۱۹ اسیدآمینه‌ی دیگر که در آن وجود داشت، تغییر داد تا ببیند آن چه که تغییر می‌کند چیست. سپس او آمینواسید دیگری را انتخاب و پروسه را تکرار کرد. او بیان داشت:
با این جابه‌جایی، ما پی بردیم که این تغییرا په تأثیری برای هر فرد به وجود می‌آورد. او با استفاده از یادگیری ماشینی، آن چه که با ترکیب تغییرات آمینواسیدهای واحد رخ خواهد داد، پیش‌بینی نموده، سپس توالی امیدبخشی را سنتز کرده و آدنوویروس را بر روی موش یا بافت‌های غیرانسانی آزمایش کرد.
Kelsic و Church شرکت درمانی Dyno در کمبریج ماساچوست را یافتند که وکتورها را برای این راه تولید می‌کرد. Kelsic پیش‌بینی کرد که حتی بافت‌هایی مثل مغز نیز آماده‌ی هدف قرار گرفتن توسط آدنوویروس هستند و ویروس‌هایی با عملکرد بهتر منجر به بهبود درمان‌ها می‌شود. اگرچه یافته‌ی بزرگ توانایی مورد هدف قرار گرفتن اندام‌هایی مثل ریه و کلیه‌ها است که دسترسی به آن‌ها دشوار است. او ادامه می‌دهد:
همان طور که ما اکنون دارورسانی را بهبود داده‌ایم، قادر به درمانی‌های جدیدی نیز خواهیم بود که فعلا ممکن نیست.
مقاله مرتبط: ژن درمانی صرع
یک مدل کسب و کار متفاوت
شرکت‌هایی که با این محققان همکاری می‌کند، مدل استاندارد سودآوری را که توسط اغلب استارت‌آپ‌های بیوتکنولوژی استفاده می‌شود، دنبال می‌کند. اما Venderberghe رویکرد متفاوتی با مرکز درمانی Odylia دنبال می‌کند. هدف Odylia بهبود درمان دلیل کوری که نوع بسیار نادری از اختلال ژنتیکی است می‌باشد که به گفته‌ی او حداکثر ۳ هزار نفر در ایالات متحده را درگیر می‌کند. این شرکت از لحاظ مالی از سوی موسسه‌ی خیریه‌ی چشم و گوش و آشر ۲۰۲۰ در آتلانتای جورجیا حمایت می‌شود که خیریه‌ای است که بر روی درمان نابینایی ناشی از سندرم آشر تمرکز دارد. یکی از موسسان خیریه‌ها، Scotte Dorfman می‌باشد که دو فرزند مبتلا به سندرم آشر داشته و مدیر ارشد Odylia می‌باشد.
تاکنون تنها یک زن‌درمانی برای درمان نابینایی وجود داشت. در اواخر سال ۲۰۱۷ انجمن غذا و داروی ایالات متحده voretigene neparvovec را برای درمان بیماری‌های چشمی ناشی از جهش در ژن RPE65 که در حالت عادی پروتئینی در لایه‌ی نازکی از سلول‌ها در پشت چشم، تولید می‌کند. به عنوان اثبات یک مفهوم، درمان نشان می‌دهد که ژن‌درمانی می‌تواند در بهبود بیماری‌های چشم مورد استفاده قرار گیرد. اما جهش در بیش از ۲۰۰ ژن با بیماری‌های چشم ارثی مرتبط است و به گفته‌ی Venderberghe در صنعت داروسازی اشتیاق کمی برای بهبود درمان‌های فردی در اصلاح بسیاری از سایر ژن‌ها وجود دارد.
آن‌می‌تواند هزینه‌ای در حدود میلیون‌ها دلار برای بهبود داروها و مصرف آن از طریق ارزیابی‌های بالینی داشته باشد، و در صورتی که بیماری نادر باشد، صرفه‌ی اقتصادی برای شرکت‌ها برای دنبال کردن درمانی برای ان نخواهد داشت.
موضوع مهم در ژن‌تراپی این است که افراد معمولا با یک دوز واحد به جای استفاده از یک دارو تا آخر عمر، درمان می‌شوند.
دوز لازم برای بیماری‌های چشم بسیار کم است چرا که شبکیه اندامی کوچک بوده و برخی از بیماری‌های شبکیه بسیار نادر هستند که امکان درمان کل بیماران ایالات متحده با دستهکای واحد از دارو وجود دارد.
مقاله مرتبط: ژن درمانی در ۲۰۱۹: درمان بیماری‌های مادرزادی در داخل رحم
نگرانی بزرگ
به گفته ی P.J.Brooks، مدیر برنامه‌ی دفتر تحقیقات بیماری‌های نادر در موسسه‌ی بتزدای ماریلند، سوال چگونگی بهبود ژن‌درمانی برای درمان بیماری‌های نادر نگرانی بزرگ مرکز سلامت ملی ایالات متحده می‌باشد. به گفته‌ی او:
هنگامی که افراد در مورد روش‌های تجاری برای درمان بیماری‌های نادر بحث می‌کنند، فرض اصلی این است که یک مدل تجاری وجود دارد؛ اما در مورد برخی از این بیماری‌ها، جمعیت بسیار کمی وجود دارد که مبتلاست، حتی ممکن است یکی نیز وجود نداشته باشد.
به گفته‌ی Brooks، ادیلیا اولین شرکتی است که این روش غیرمتعارف را امتحان می‌کند.
Vanderberghe بیان دارد که این ایده یافتن مقیاسی از صرفه‌ی اقتصادی با به اشتراک گذاشتن منابع و تخصص‌های علمی و تجاری در زمینه‌ی توسعه‌ی دسته‌ای از داروهای مشابه هم است. در صورتی که گروه‌هایی مشابه از افراد با این دارو بهبود یابند، ازیابی‌های بالینی طراحی شده و مواد اولیه تولید می‌شود. Vandenberghe امیدوار است که پس از دو یا سه درمان موفق، شرکت قادر به متقاعد کردن‌سازمان غذا و دارو خواهد بود که بیان کند بین داروها به اندازه‌ی کافی شباهت وجود دارد که آن‌ها را قادر به استفاده از تجربه‌ی موفق یک دارو برای کمک به ایجاد ایمنی و کارایی در نمونه‌ی دیگر کند. این امکان نیز وجود دارد که Odylia در این مدل به قدری یک دارو را توسعه دهد که یک شرکت تصمیم به خریداری و تکمیل پروسه‌ی آن کند.
Venderberghe عقیده دارد در صورتی که Odylia دارویی را وارد بازار کند، احتمال فروش آن بالاست. اگرچه ممکن است هزینه‌ی بالایی داشته باشد، اما احتمالا هزینه‌ی آن در صورتی که با راه‌های معمول تولید شود، کاهش یابد. شانسی نیز وجود دارد که اگر دارویی کاندید فاز یک و دو از ارزیابی بالینی شود، سازمان غذا و دارو می‌تواند اجازه دهد که بدون استفاده از ارزیابی بالینی نهایی بر یک مبنای رضایت بخش قرار داده شده و یا بر روی بیماران برای بخشی از یک آزمایش امتحان شود.
در صورتی که این مدل موفقیت‌آمیز باشد، می‌تواند برای نمونه‌ی نادر دیگر، اختلالات تک‌ژنی، نیز قابل تعمیم بوده و یا برای بهبود شرایط ژنتیکی روش‌های جدیدی ارائه دهد. Vanderberghe اظهار دارد:
شاید این یکی از مناطقی باشد که صنعت می‌تواند اذعان کند رقابتی وجود ندارد، ما می‌توانیم در کنار برخی از این اهداف مشترک قرار گرفته و به شرایط نادر تقسیم کنیم و سپس آموخته‌ها را در دنیای تجاری بیش از پیش وارد کنیم.
