اپتوژنتیک و تحریک عمقی مغز (DBS)

تاریخچه‌ی DBS و موارد استفاده

نزدیک به نیم قرن پیش، Hosobuchi، Mazars و همکارانشان تحریک عمقی مغز (DBS) را بعنوان درمانی برای درد مزمن و مهار نشدنی معرفی کردند. Benabid و همکارانش اولین گروهی بودند که از این تکنیک برای درمان ترمور (لرزش غیر ارادی) در بیماری پارکینسون بهره بردند. در این روش، سیگنالهای الکتریکی ضعیف بصورت دائمی یا زمان بندی شده از طریق الکترودهایی به هسته‌های پردازش کننده درد در تالاموس، هسته‌ی بینابینی شکمی تالاموس (VIM)، هسته‌ی ساب تالامیک (STN)، و هسته‌های دیگر عقده‌ی قاعده‌ای ارسال می‌شوند که با فعالیت پاتولوژیک مختل کننده‌ی جریان فیزیولوژیک در مدارهای وابسته، مقابله می‌کند. هدف DBS در فرکانس‌های بالا (معمولا در حدود ۱۳۰ هرتز)، هم سرکوب فعالیت نورونی توسط بلوکه کردن دپلاریزاسیون و هم جایگزین ساختن الگوی تخلیه‌ای عامل بروز علائم با الگوی DBS است.

نتایج درمانی مفید و غیر منتظره‌ی DBS، با عوارض جانبی بسیار اندک، به سرعت باعث منسوخ شدن روش‌های تخریب استرئوتاکتیک هسته‌های مغزی گردید.

در دهه اخیر، DBS بصورت موفقیت آمیزی برای درمان اختلالات روانی شدید مانند اختلال وسواس جبری (OCD)، سندرم تورت (Tourette’s syndrome)، افسردگی تک قطبی، و اخیرا اعتیاد به الکل، دمانس مرتبط با پارکینسون، و حتی رفتارهای خود آزاری مرتبط با اوتیسم مورد استفاده قرار گرفته است.

DBS الکتریکی: مزایا و معایب

تحریک عمقی مغز به روش الکتریکی نسبت به روش‌های تخریبی، از مزایای عمده‌ای برخوردار است:

1. DBS به ساختارهای هدف در سیستم عصبی مرکزی (نورونها و آکسونها) آسیب وارد نمی‌کند، حتی اگر بصورت دائمی و طی سالیان بسیار مورد استفاده قرار گیرد.
2. این روش کاملا برگشت پذیر است. اگر استفاده از این تکنیک باعث بروز عوارض جانبی گردد، به سادگی می‌توان تولید کننده‌های ایمپالس (IPGs) را دوباره برنامه ریزی کرده، یا در صورت نیاز، خاموش کرد.
3. این روش درمانی می‌تواند با تغییر نیازهای بالینی در هر زمان، توسط برنامه ریزی دوباره، تنظیم گردد. پارامترها و محل‌های تحریک به سادگی می‌توانند تغییر یابند.
4. محل یابی استرئوتاکتیک با کمک تصویر برداری پیشرفته، استفاده دقیق و ایمن از الکترودهای DBS در اهداف انتخاب شده را ممکن می‌سازد. تولیدکننده‌های ایمپالس با کمک باتری یا بصورت شارژ دوباره که همانند ضربان‌سازهای قلبی معمولا در بالای عضله‌ی سینه و بصورت زیر جلدی قرار می‌گیرند، توسط سیم‌های ظریفی زیر جلدی به الکترودهای مورد نظر اتصال یافته و بکارگیری طیف وسیعی از ایمپالسهای الکتریکی کوتاه و ضعیف را در فرکانس حدود ۱۳۰ هرتز، ممکن می‌سازد.

مطابق نتایج مطالعه بر روی نزدیک به ۹۰ هزار بیمار، بهتر است تکنیک DBS را  بصورت کم تهاجم ولی با کارآمدی بسیار بالا معرفی کرد.

با این وجود، غیر اختصاصی بودن نحوه‌ی عملکرد DBS، بعنوان یک اشکال عمده‌ محسوب می‌شود:

• فقدان اختصاصی بودن الکتروفیزولوژیک

تحریک در فرکانس‌های پایین (۲۰-۳۰ هرتز) باعث فعال‌سازی می‌گردد؛ تحریک در فرکانس‌های بالاتر (بالاتر از ۶۰ هرتز) به احتمال زیاد بدلیل القای بلوک دپلاریزاسیون، باعث مهار جسم سلولی می‌گردد، ولی فعال‌سازی آکسون‌ها در هر دو بازه‌ی فرکانسی صورت می‌گیرد. هر چه غلاف میلینی آکسون نازک‌تر باشد، آستانه‌ی فعال‌سازی پایین‌تر خواهد بود. بهمین دلیل، فعال‌سازی خالص بافت عصبی مرکزی هدف نمی‌تواند حاصل شود، ولی در عوض با توجه به نحوه‌ی مداربندی عصبی، الگوی مختلط و غیر قابل پیش بینی از مهار جسم سلولی و فعال‌سازی آکسون‌ها پدید می‌آید.

• فقدان اختصاصی بودن زیستی

با توجه به پهنا و و دامنه‌ی ایمپالس‌های الکتریکی مستطیلی و امپدانس بافت هدف، زمینه‎ی الکتریکی تولید شده، شکل کروی تا بیضوی با قطری تا ۴-۵ میلی‌متر دارد. در این فضا، انواع متفاوتی از نورونها به طرز مشابهی، تحت تاثیر قرار می‌گیرند. هر یک از مناطق هدف کنونی شامل نورونهای متعدد با ویژگی‌های بیوشیمیایی و مورفولوژیک متفاوت هستند. برای مثال، ترکیبی از فیبرهای تحریک کننده‌ی نورونهای گلوتاماترژیک، فیبرهای مهاری نورونهای گابائرژیک و نورونهای بینابینی گابائرژیک، همگی به طرز مشابهی تحت تاثیر DBS قرار می‌گیرند. بهمین دلیل، تحریک عمقی مغز به روش الکتریکی می‌تواند بصورت همزمان مهار فیبرهای گلوتاماترژیک و نورونهای بینابینی گابائرژیک را، که در شرایط فیزیولوژیک مخالف یکدیگر عمل می‌کنند، سبب شود که باعث کاهش مهار و پیدایش نتیجه خنثی می‌گردد. با تحریک الکتریکی، بلوکه کردن انتخابی نورونهای فعال‌کننده‌ی پاتولوژیک یا فعال سازی انتخابی نورونهای بینابینی گابائرژیک، غیر ممکن است.

توانایی تحریک اپتوژنتیکی

تحریک اپتوژنتیکی از توانایی بالقوه برای غلبه بر مشکلات DBS الکتریکی، که پیش‌تر مطرح شد، برخوردار است.

1. نور با طول موج‌های متفاوت می‌تواند بصورت انتخابی باعث دپلاریزه شدن، بعبارت دیگر فعال‌سازی یا مهار تمامی انواع نورونهای بیان کننده پروتئین حساس به نور (جسم سلولی و آکسون‌ها)، گردد. این مزیت، غلبه بر اثرات مختلط و نامطلوب ناشی مهار جسم سلولی و فعال‌سازی همزمان آکسون‌ها توسط تحریک الکتریکی با فرکانس بالا را ممکن می‌سازد. بهمین ترتیب، DBS اپتوژنتیکی می‌تواند بصورت دقیق، اثرات تخریب بافتی را، که ابتدایی‌ترین روش درمانی بود، شبیه سازی کند.
2. امکان انتخاب پروموترهای اختصاصی باعث ایجاد توانایی انتقال ژن به انواع مخصوص سلول می‌گردد که تنها نورونهای هدف را، مانند نورونهای گلوتاماترژیک یا نورونهای بینابینی گابائرژیک، به فعال‌سازی/ مهار نوری حساس می‌سازد. داده‌های اولیه این هدف را قابل دسترس نشان می‌دهند، ولی مطالعات بیشتری برای تبدیل این ایده به رویکرد بالینی مورد نیاز است.

اگر اشکالات مطرح شده درباره‌ی DBS الکتریکی توسط اپتوژنتیک برطرف شوند، گزینه‌های درمانی DBS در انواع گسترده‌ای از اختلالات عصبی و روانی، که امروزه تحت عنوان مقاوم به درمان یاد می‌شوند، بصورت قابل توجهی ارتقا می‌یابد.

بمنظور دست یابی به این هدف، ۴ مشکل عمده‌ی DBS اپتوژنتیکی باید برطرف شوند:

1. بدلیل اینکه درمان اپتوژنتیکی به انتقال ژن توسط ویروس‌ها نیاز دارد و این انتقال باید محدود به ناحیه‌ی هدف باشد، سیستم‌های انتقال ویروسی ایمن بدون توانایی انتقال سیستمیک ژن، فاقد سمیت، و بدون القای رشد توموری باید ایجاد شوند.
2. بیان پایدار و طولانی مدت رودوپسین‌ها توسط نورون‌های هدف، باید تضمین گردد.
3. برای انتقال انتخابی و همگن ژن به ناحیه هدف، سیستم‌های تزریق استرئوتاکتیک باید توسعه یابند.
4. مشکل نفوذ اندک نور آبی و زرد در بافت باید برطرف گردد. یکی از راهکارها برای غلبه بر این مشکل، قرار دادن فیبرهای نوری متعدد در ناحیه هدف است. همچنین باید انتقال یکپارچه‌ی نور به مناطق گسترده و عمیق مغز انسان نیز اطمینان حاصل نمود.
5. خطر بروز التهاب یا اختلال فرآیندهای سلولی در نتیجه‌ی بیان پروتئینهای اپتوژنتیکی، باید به حداقل برسد.

ارزیابی اخلاقی

برای ارزیابی اخلاقی یک تکنولوژی پزشکی جدید، ابتدا باید مزایا، خطرات و اثرات جانبی آن بر بیماران، بررسی شود.

مزایای یک تکنولوژی در بیماران می‌تواند شامل ارتقای کیفیت زندگی و/یا افزایش امید به زندگی باشد. برای اینکه یک روش درمانی مفید واقع شود، باید از نظر بالینی نسبتا کارآمد بوده، اثرات آن پایدار بوده و درمان کم ضررتری نسبت به آن وجود نداشته باشد. بنابراین پیشرفت DBS مبتنی بر اپتوژنتیک باید در مقایسه با دیگر درمانهای موجود، توجیه قابل قبولی داشته باشد.

در حال حاضر بدلیل اینکه DBS اپتوژنتیکی بر روی انسان آزمایش نشده‌است، کارآیی بالینی آن قابل ارزیابی نیست. با این حال در بررسی متون مشتمل بر ویژگی‌های DBS اپتوژنتیکی، این تکنیک در مقایسه با DBS الکتریکی از کارآیی بیشتر و اثرات جانبی کمتر بر خلق، شناخت، شخصیت و رفتار برخوردار است.

خطرات و اثرات جانبی یک روش درمانی تنها در صورتی قابل توجیه هستند که مزایای آن بر مضرات برتری داشته باشد. خطرات متعدد DBS اپتوژنتیکی قبل از بررسی اثرات آن در انسان باید مورد بحث قرار گیرد. نکته قابل ذکر اینکه مزایای بالینی این تکنیک بصورت عملی، هنوز آشکار نیست.

به احتمال قوی بزرگترین چالش در بکارگیری این تکنیک، انتقال اپسین و تحمل آن است. انتقال اپسین با تمامی چالشهای ژن درمانی در ارتباط است. تحمل اپسین نیز به توانایی تحریک سیستم ایمنی و حفظ پایداری غشای سلولی بستگی دارد. مسائل ایمنی دیگر نیز با اثرات جانبی سیستمیک احتمالی بهنگام بیان در مغز مرتبط است.

مشکل قابل توجه واکنشهای ایمنی تاکنون در مغز انسان مورد بررسی قرار نگرفته‌است. مطالعات بر روی جوندگان نمی‌تواند پاسخی برای این پرسش ارائه کند، زیرا سیستم ایمنی جوندگان با سیستم ایمنی انسانها متفاوت است. برای بررسی این مورد، مطالعاتی بر روی پریماتهای غیر انسانی یا حتی داوطلبان انسانی باید صورت گیرد. هر دو گزینه از نظر اخلاقی و قوانین فعلی، بسیار مشکل‌زا هستند.

چالشهای بیشتر با قرار دادن منبع نور، نفوذ نور و تولید گرما ارتباط دارد. علاوه بر این موارد، خطرات انجام اعمال جراحی مغز برای جایگذاری دستگاه باید در نظر گرفته شود.

اخیرا مطالعه‌ای بر روی در میمون‌ها، ایمن بودن دو سیستم وکتور ویروسی، دو پروموتر انسانی و سه اپسین را ارزیابی کرده‌است. با اینکه مطالعات بافت شناختی، بیان مناسب و قابل تحمل را در سلول تایید می‌کنند، ولی هنوز برخی از محققان بر این باورند تجمع این پروتئینها در سلول باعث اعمال اثرات منفی بر سلامت سلولی می‌گردد. همچنین محققان در استفاده از اپترودها (حسگر نوری که مواد خاصی را با کمک مبدلهای شیمیایی، اندازه گیری می‌کند)، آسیب قشری را مشاهده کرده‌اند.

با این اوصاف پیش از آنکه DBS مبتنی بر اپتوژنتیک برای اهداف بالینی مورد آزمایش قرار گیرد، مطالعات ببیشتری برای کسب درجه‌ی قابل قبولی از ایمنی مورد نیاز است.

اصول اخلاقی احترام به خواست بیمار، نیاز به حفظ احترام بیمار در مورد تصمیمات مرتبط با درمانها را توسط پزشک، می‌طلبد. همچنین ظرفیت تصمیم گیری خودآگاه بیماران نیز باید مدنظر قرار گیرد. بصورتیکه تنها بیماران دارای ظرفیت تصمیم گیری آگاهانه‌ی کافی می‌توانند رضایت معتبر خود مبنی بر پذیرش انجام روشهای درمانی را اعلام کنند. اگر DBS اپتوژنتیکی بعنوان جایگزینی برای DBS الکتریکی در بیماران مبتلا به پارکینسون یا بیماری‌های روانی مورد بررسی قرار خواهد گرفت، ظرفیت رضایت آگاهانه‌ی آنها از اهمیت حیاتی برخوردار خواهد بود، زیرا بسیاری از اختلالات روانی و عصبی می‌توانند باعث کاهش ظرفیت تصمیم گیری خودآگاه شود.

علاوه بر این موارد، برطرف ساختن تصور نادرست بیمار از مطالعه بالینی در مقایسه با درمان، ضروری است.

اثرات DBS مبتنی بر اپتوژنتیک بر روی ذهن و شخصیت بیماران، از اهمیت اخلاقی قابل توجهی برخوردار است. این نگرانی از بازخوردهای بیماران تحت درمان توسط DBS الکتریکی، که تغییرات شخصیتی ناخواسته در درصد اندکی از بیماران رخ داده‌است، ناشی می‌شود. با اینکه تغییرات شخصیتی برخاسته از DBS عموما از نظر اخلاقی مشکل‌ساز نیستند، در صورت ایجاد درد و رنج در بیماران که برخلاف میل وی است، باعث بروز برخی مشکلات می‌گردد. علاوه بر این، احتمال کنترل خارجی ذهن، بر نگرانی‌ها  در مورد اینکه این روش باعث کنترل ذهن می‌گردد، می‌افزاید. در حقیقت برخی از بیماران تحت درمان توسط DBS الکتریکی دچار احساس خود بیگانگی می‌شوند، زیرا حالات روانی، شخصیت و رفتار آنها، مفعول تصمیمات درمانگر می‌شود.

در نهایت، احتمال ذخیره‌ی داده‌های فعالیت مغزی باعث ایجاد مسائل اخلاقی متعدد در ارتباط با حفاظت داده‌ها، امنیت داده‌ها و حریم روانی خصوصی می‌گردد. تمامی موارد ذکر شده پیش از آغاز اولین بررسی بالینی DBS اپتوژنتیکی، باید برطرف شوند.

کاربردهای DBS اپتوژنتیکی در آینده

در حال حاضر نمی‌توانیم در مورد اینکه آیا DBS اپتوژنتیکی در مطالعات انسانی و حتی درمان بیماری‌های انسان مورد استفاده قرار خواهد گرفت، اظهار نظر کنیم. جمعی از متخصصان حیطه‌ی اپتوژنتیک بر این باورند نواحی مغزی نزدیک به مننژ، اولین گزینه‌های مدنظر برای اعمال دستکاری‌های اپتوژنتیکی، خصوصا برای درمان صرع، هستند. با این حال گروهی دیگر از دانشمندان علوم اعصاب، بهره گیری از اپتوژنتیک در ۱۰ سال آینده برای درمان بیماری‌های مغزی را امری ممکن نمی‌پندارند. این گروه از محققان قصد دارند از اطلاعات و یافته‌های مطالعات اپتوژنتیکی برای ارتقای DBS استفاده کنند.