درک حافظه همواره به عنوان یکی موضوعاتی که تمامی ابعاد آن در مرزهای علوم اعصاب جا خوش کرده‌‌اند، جذاب بوده است. از گذشته تا کنون فرضیات بسیاری، از فلسفی گرفته تا مولکولی و متافیزیکی، درباره‌ی حافظه مطرح بوده است. این در حالیست که یافته‌های دانشمندان در برخی موارد به تفاوت‌های جالبی میان مکانیسم ذخیره‌سازی انواع حافظه و تفاوت‌های عملکردی آن، میان گونه‌های مختلف اشاره داشته است. با این‌حال تاریخچه‌ی تکاملی موجودات و شباهت‌های فراوان آن‌ها در شاخه‌های این درخت فرگشتی، انگیزه‌بخش دانشمندان برجسته‌ای برای کشف راز‌های آن بوده است. در این بخش به روایت تلاش‌های فردی می‌پردازیم که مهم‌ترین نقش را در شناخت فعلی ما از مکانیسم مولکولی حافظه داشته است.
بیوگرافی
اریک کندل (Eric Kandel) پروفسور دانشگاه کلمبیا و دانش‌آموخته پزشکی دانشگاه هاروارد است. او به سبب علاقه به مغز و رفتارهای برخاسته از آن روان‌پزشکی را به عنوان رشته‌ی تخصصی خود در دانشگاه برگزید. سپس در سال ۱۹۷۴ به عنوان یکی از مؤسسین و سرپرست مرکز نوروبیولوژی و رفتارشناسی دانشگاه کلمبیا به فعالیت خود ادامه داد.
در جامعه آکادمیک، کندل همواره به عنوان یک مدرس عالی مورد تحسین همکاران خود بوده؛ به‌طوری که برنامه‌ی آموزشی علوم اعصاب دانشگاه کلمبیا توسط وی تدوین شده است. شهرت اصلی او به سبب نگارش و ویرایش کتاب مرجع اصول علوم اعصاب می‌باشد. در سال‌های اخیر این دانشمند برجسته اقدام به تألیف کتابی با نام «در جستجوی حافظه» در ارتباط با داستان کشفیات خود و سایر دانشمندان در حوزه‌ی حافظه کرده است.
تحقیقات اریک کندل مرتبط با مکانیسم مولکولی حافظه در ذخیره‌سازی اطلاعات به عنوان حافظه در سیستم اعصاب بوده که موش و آپلیزیا به عنوان مدل‌های حیوانی در آزمایشات وی مورد استفاده قرار گرفته بود.
کندل در طول بیش از شصت سال فعالیت علمی‌اش موفق به دریافت بیست و دو مدرک افتخاری و عضویت در آکادمی ملی علوم آمریکا، آلمان و فرانسه شده است. تعداد افتخارات این دانشمند بزرگ به‌قدری زیاد است که اشاره به تمامی آن‌ها از حوصله‌ی این متن خارج است.
سال‌های ابتدایی زندگی
مادر اریک کندل، شارلوت زیمل، در سال ۱۸۹۷ در اوکراین در خانواده‌ای آکادمیک و پدرش از خانواده‌ای فقیر در امپراتوری اتریش-مجارستان متولد شده بودند. پدر و مادر اریک کندل با شروع جنگ جهانی اول به شهر وین اتریش نقل مکان کرده و پس از آشنایی با یکدیگر در سال ۱۹۲۳ ازدواج کردند. اریک کندل در سال ۱۹۲۹ در همین شهر به دنیا آمد. ۹ سال بعد به دلیل مشکلات جنگ، همراه برادر ۱۴ ساله‌اش به بروکلین نیویورک نقل مکان کردند و سپس خانواده‌شان نیز به آن‌ها ملحق شدند.
علاقه‌ی اولیه و کنجکاوی کندل در موضوعات تاریخی و ادبیات بود؛ با این حال با حضور در دانشگاه هاروارد و مشاهده‌ی تحقیقات بروس فردریک اسکینر (B. F. Skineer) مجذوب حوزه‌ی یادگیری و حافظه شد. اگرچه اسکینر اعتقاد به جدایی روان‌شناسی به عنوان حیطه‌ی فعالیت خودش از بخش‌هایی همچون نورولوژی داشت، اما فعالیت بنیادین کندل بر مبنای ارتباطات میان روان‌شناسی و نورولوژی شکل گرفت.
دنیای علوم اعصاب زمانی خودش را به کندل نشان داد که اولین ملاقات وی با آنا کریس (Anna Kris) انجام شد. از سویی دیگر زیگموند فروید، به عنوان پیشگام در نشان دادن اهمیت فرآیند‌های عصبی ناخودآگاه، سرچشمه‌ی اصلی علاقه‌ی کندل به بیولوژی حافظه خودآگاه و ناخودآگاه بود.
دانشکده‌ی پزشکی و تحقیقات اولیه
از سال ۱۹۵۲ کندل تحصیلات خود در رشته‌ی پزشکی را در دانشکده‌ی پزشکی نیویورک آغاز نمود. او از همان ابتدای دوران تحصیلش، مجذوب اصول بیولوژیک ذهن بود. در این دوره‌ی تحصیلی، وی با همسر آینده‌ی خود ملاقات کرد. کندل اولین تجربه‌ی تحقیقاتی خود را در آزمایشگاه هری گراندفست (Harry Grundfest) در دانشگاه کلمبیا به دست آورد. آزمایشات هری گراندفست در حیطه‌ی بررسی سرعت پتانسیل عمل بر اساس قطر آکسون سلول‌های عصبی بود. او برای این کار از دستگاه اوسیلوسکوپ (Oscilloscope) استفاده می‌کرد. پژوهشگرانی که کندل با آنان تعاملات علمی داشت، زمان زیادی بود که بر روی چالش‌های فنی ثبت فعالیت‌های الکتریکی داخل سلولی نورون‌های مهره‌داران در حال کشمکش بودند.
کندل پس از آغاز فعالیت نوروبیولوژیک خود در حوزه‌ی الکتروفیزیولوژی قشر مخ، با مشاهده‌ی پیشرفت‌های صورت گرفته توسط استفن کوفلر (Stephen Kuffler) که از سیستمی به مراتب عملی‌تر استفاده می‌کرد، تحت تأثیر قرار گرفت: نورون‌های جدا شده از بی‌مهرگان دریازی
پس از آشنایی با کار کوفلر در سال ۱۹۵۵، کندل از دانشکده‌ی پزشکی فارغ‌التحصیل شده و با یادگیری ساخت میکروالکترود‌ها، توانست جریان‌های الکتریکی موجود در آکسون‌های عظیم‌الجثه‌ی خارچنگ (Crayfish) را ثبت کند. در آن زمان کارل لشلی (Karl Lashley) عصب-روان‌شناس مشهور آمریکایی، تلاش‌های زیادی در شناسایی مکان‌های توپولوژیک ذخیره‌ی حافظه در قشر مخ انجام داده بود که اغلب آن‌ها با موفقیت همراه نبودند.
همزمان با پیوستن کندل به آزمایشگاه نوروفیزیولوژی انستیتو ملی سلامت آمریکا (NIH)، ویلیام بیچر اسکوویل (William Beecher Scoville) و برندا میلنر (Brenda Milner)، توانسته بودند فردی (هنری مولیسون) که پس از برداشت هیپوکامپش، توانایی ذخیره‌ی خاطرات و حافظه‌ی جدید را نداشت، شناسایی کنند. این اتفاق بسیار جالب بود و اطلاعات زیادی درباره‌ی مکان ذخیره‌سازی اطلاعات فاش می‌کرد. این موضوع سبب شد تا کندل تصمیم به بررسی و ثبت یافته‌های نوروفیزیولوژیک هیپوکامپ بر روی نورون‌های هرمی آن بگیرد.
کندل در طی آزمایشات خود، شواهد الکتروفیزیولوژیکِ پتانسیل عمل در درخت دندریتیک نورون‌های هیپوکامپ را کشف کرد. همچنین او و تیمش فعالیت ضربان‌ساز-مانند ناگهانی و مهار‌های قدرتمند عودکننده نورون‌های هیپوکامپ را مشاهده کردند. تیم کندل اولین یافته‌های ثبت شده از فعالیت الکتریکی داخل سلولی را که در زمینه‌ی خیزش‌های حمله‌ای یا به عبارتی دیگر، دپولاریزاسیون‌های اپیلپتیک بود، ارائه دادند. با این حال، این یافته‌ها هیچ خاصیت الکتروفیزیولوژیک مهمی را در رابطه با اختصاصیت نورون‌های هیپوکامپ برای حافظه ارائه نمی‌دادند.
خیلی زود کندل متوجه شد که ثبت حافظه، می‌بایستی چیزی بیش از جریان‌های الکتریکی ساده باشد. او دریافت تغییراتی که در محل سیناپس‌ها رخ می‌دهد، عامل اصلی این پدیده هستند؛ این در حالی بود که سیستم ارتباطی پیچیده‌ی هیپوکامپ اجازه‌ی بررسی جزئی عملکرد سیناپس‌ها را نمی‌داد. به بیانی دیگر شبکه‌ی پیچیده‌ی نورون‌ها در این بخش از مغز، عملاً امکان بررسی آن را غیرممکن می‌ساخت.
کندل با توجه به پژوهش‌های صورت گرفته توسط سایر دانشمندان، از این موضوع آگاه بود که فرم‌های اولیه و ساده‌ی یادگیری حتی در موجودات بسیار ابتدایی نیز قابل مشاهده هستند. در نتیجه انتخاب مدلی حیوانی که سیستم عصبی ساده‌تری دارد، راه‌حل هوشمندانه‌‌ای بود که کندل برای آنالیز الکتروفیزیولوژیک تغییرات سیناپسی در ارتباط با یادگیری و حافظه در پیش گرفت.
به باور او، نتایج بررسی‌هایش بر روی مدل حیوانی قابل تعمیم به گونه‌ی انسانی نیز بودند. اما این تصمیم بدون ریسک نبود. زیرا تقریباً تمامی دانشمندان و بیولوژیست‌های آن زمان، معتقد بودند سیستم یادگیری مدل‌های حیوانی به‌خصوص بی‌مهرگان، نمی‌توانند اطلاعات ارزشمندی درباره‌ی حافظه‌ی انسان در اختیار ما قرار دهند.
در سال ۱۹۶۲، کندل پس از اتمام دوره‌ی رزیدنتی در رشته‌ی روان‌پزشکی، برای یادگیری درباره‌ی بیولوژی گونه‌ی آپلیزیا آلیفورنیکا (Aplysia Aalifornica) راهی پاریس شد. کندل دریافت که سطوح مختلفی از یادگیری از جمله عادی‌شدن، حساس شدن، شرطی‌شدن کلاسیک و شرطی‌شدن فعال قابلیت بررسی شدن در گانگلیا‌های ایزوله شده از گونه‌ی آپلیزیا را دارند.
مطابق با پروتکل مورد استفاده در شرطی‌سازی کلاسیک، همزمان با ثبت رفتار یک سلول در گانگلیون، مسیر یک آکسون به گانگلیون به صورت ضعیف به عنوان محرک رضایت‌بخش (لمس) تحریک شده و همزمان مسیری دیگر به عنوان محرک غیر دلخواه (درد) تحریک می‌گردد.
تغییرات الکتروفیزیولوژیک نشأت گرفته از ترکیب محرک‌ها قابلیت ردیابی شدن در سیناپس‌های مشخص را دارا هستند. در سال ۱۹۶۵ کندل نتایج اولیه‌ی تحقیقات خود را منتشر کرد. این نتایج شامل فرمی از تقویت پیش سیناپسی (Presynaptic potentiation) بود که به‌نظر می‌رسید با نوع ساده‌ای از یادگیری مرتبط باشد.
اریک کندل؛ عضو هیئت علمی دانشکده‌ی پزشکی نیویورک
کندل پس از انتصاب به عنوان عضو هیئت علمی دپارتمان فیزیولوژی و روان‌پزشکی دانشکده‌ی پزشکی نیویورک، شاخه‌ی نوروبیولوژی و رفتار را در این دانشگاه تأسیس کرد.
کندل با همکاری ایروینگ کوپفرمن (Irving Kupferman) و هارولد پینسکر (Harold Pinsker)، پروتکل‌هایی را جهت به‌تصویر کشیدن انواع ساده‌ی یادگیری در آپلیزیا توسعه دادند. به طور خاص، پژوهشگران نشان داده بودند که رفلکس حلزون (امروزه به رفلکس gill-withdrawal معروف است) که جهت محافظت بافت آبشش در مقابل خطر به وقوع می‌پیوندد، مستعد هر دو نوع یادگیریِ عادی‌شدن و حساس‌شدن است.
در سال ۱۹۷۱ عضویت تام کرو (Tom Carew) به تیم تحقیقاتی کندل، که محوریت پژوهشی آن تنها محدود به حافظه‌ی کوتاه مدت بود، سبب توسعه‌ی تحقیقات به آزمایشاتی شد که فرآیند‌های فیزیولوژیک مورد نیاز برای حافظه‌ی بلند مدت را نیز شامل می‌شدند.
تا سال ۱۹۸۱، اعضای گروه آزمایشگاهی، یعنی تری والترز، تام آدامز و رابرت هاوکینز توانسته بودند تا سیستم آپلیزیا را در مطالعه‌ی شرطی‌سازی کلاسیک به کار ببندند؛ یافته‌ای که به از بین رفتن شکاف آشکار بین اشکال ساده‌ی یادگیری در بی‌مهرگان و انواع پیچیده‌تر که بیشتر در مهره‌داران دیده می‌شود، کمک نمود. فعالیت دیگر در آزمایشگاه کندل، مطالعه‌ی مدارهای نورونیِ نورون‌های حسی، رابط و حرکتی دخیل در رفتارهای آموخته شده بود. این کار تحلیل ارتباطات سیناپسی ویژه‌ای را میسر نمود که به واسطه‌ی یادگیری در جانوران دست‌نخورده (intact)، دچار تغییر می‌شوند. نتایجی که اخبار آن از آزمایشگاه کندل منتشر شد، شواهد متقنی را برای اعلام این گزاره فراهم کرد که “اساس نظری یادگیری، در حقیقت یک تغییر در اثربخشی عملکردی ارتباطات تحریکی است که پیش از یادگیری نیز وجود داشته‌اند”.
تغییرات مولکولی در طول یادگیری
جیمز شوارتز (James schwartz) از سال ۱۹۶۶ همکاری خود را با کندل در زمینه‌ی تحلیل بیوشیمیایی تغییرات در نورون‌ها، در ارتباط با یادگیری و ذخیره‌ی حافظه آغاز نمود. تا آن زمان، تنها مشخص بود که حافظه درازمدت، برخلاف کوتاه‌مدت، باعث ساخت پروتئین‌های جدید می‌شود. تا سال ۱۹۷۲ تیم تحقیقاتی شواهدی به دست آورد که نشان می‌داد مولکول پیامرسان ثانویه، cAMP، تحت شرایط شکل‌گیری حافظه‌ی کوتاه‌مدت (حساس‌سازی) در گانگلیا‌های عصبی آپلیزیا ساخته می‌شود. کندل پس از انتقال آزمایشگاه خود به دانشگاه کلمبیا پس از مدت کوتاهی کشف کرد که انتقال‌دهنده‌ی عصبی سروتونین (با القای تولید پیامرسان ثانویه cAMP) در اساس مولکولی حساس‌سازی در رفلکس گیل-ویدراوال نقش دارد. بعدها معلوم شد که پروتئین کیناز وابسته به cAMP یا همان پروتئین کیناز آ (PKA) در این مسیر بیوشیمیایی در پاسخ به سطوح بالای cAMP فعال می‌شود. همچنین یک کانال پتاسیمی تحت تنظیم PKA کشف شد که به منظور تغییر خصوصیات الکتروفیزیولوژیک سیناپس، با اثرات سروتونین مزدوج می‌گردد.
کندل پس از کمک به تأسیس مؤسسه‌ی تحقیقات پزشکی هاوارد هیوز، تمرکز آزمایشگاه خود را متوجه شناسایی پروتئین‌های دخیل در مسیر تبدیل حافظه کوتاه به دراز مدت کرد. یکی از اهداف هسته‌ای PKA پروتئین کنترل رونویسی CREB (پروتئین متصل شونده به مؤلفه‌ی پاسخی cAMP) است. کندل با همکاری گروهی از محققین، CREB را به عنوان پروتئین دخیل در ذخیره‌ی حافظه‌ی طولانی مدت شناسایی کردند. یکی از نتایج فعالسازی CREB افزایش تعداد ارتباطات سیناپسی است. بدین ترتیب، حافظه‌ی کوتاه مدت به تغییرات عملکردی در سیناپس‌های موجود گره خورد. این در حالی بود که حافظه‌ی دراز مدت با تغییر در شمار سیناپس‌ها شناخته شده بود.
کندل پس از سال ۱۹۷۴ به صورت فعال به عنوان یکی از اعضای بخش نوروبیولوژی و رفتار دپارتمان روان‌پزشکی دانشگاه کلمبیا به پیشبرد این علم کمک کرد. در سال ۲۰۰۸، او به همراه پولاک (؟؟) کشف کردند که شرطی‌سازی موش به یک صدای خاص برای محافظت از آسیب احتمالی (رفتاری به نام امنیت آموخته شده) نوعی اثر رفتاری ضدافسردگی به وجود می‌آورد که با اثرات داروهای ضدافسردگی قابل مقایسه می‌باشد. این یافته به چراغ راهی برای پی بردن به برهم‌کنش‌های سلولی بین ضدافسردگی‌ها و درمان‌های رفتاری مبدل گشت.
البته همان‌طور که پیش‌تر اشاره شد، شهرت کندل تنها محدود به جایزه‌ی نوبلش نمی‌شود. کتاب مرجع علوم اعصاب کندل با نام مبانی علوم اعصاب از سال ۱۹۸۱ همواره یکی از اندک کتب مرجع دوست‌داشتنی در زمینه‌ی علوم طبیعی بوده و به ویرایش پنجم نیز رسیده است.
