سیستم ایمنی، خط اول مبارزه با سلول‌های سرطانی است. این سیستم می‌تواند کوچکترین تهدیدها را پیش از اینکه تبدیل به خطر شوند شناسایی کرده و همچنین سلول‌های سرطانی را از سلول‌های سالم بدن تشخیص دهد. با این حال، سیستم ایمنی همیشه موفق عمل نمی کند. سلول‌های سرطانی مکانیسم‌هایی برای گریز از سیستم ایمنی یا سرکوب آن دارند که به آنها اجازه می‌دهد ظاهرشان مانند سلول‌های نرمال شود و بدون هیچ‌گونه مانعی به تکثیر خود ادامه دهند.
جهش سلول‌های سرطانی ممکن است به نحوی رخ دهد که آنها را برای سیستم ایمنی غیرقابل شناسایی کند. در موارد دیگر، وقوع اختلال در تنظیم فرایندهای متابولیکی، فیزیولوژیکی و … می‌تواند به خاموش شدن عده‌ای از سیگنال‌های کلیدی و درنتیجه عدم پاسخ گویی مناسب سیتم ایمنی منجر شود.
هر تومور با تومورهای دیگر فرق داشته و منحصر به فرد است. برخی از آنها به شیمی درمانی و ایمونوتراپی پاسخ مناسبی می‌دهند. درحالیکه برخی دیگر، بعد از بروز یک پاسخ اولیه، به درمان مقاوم می‌شوند و یا اینکه اصلا پاسخی نمی‌دهند. محققان در حال پژوهش روی محیط اطراف تومورها هستند تا بتوانند به درک بهتری از چگونگی وجود همزمان سیستم ایمنی و تومورها برسند. نتایج این تحقیقات می‌تواند به کشف روش‌های درمانی سرطان کمک کند.
مقاله مرتبط: سرطان، بیماری‌های عفونی و خودایمنی در سال ۲۰۱۸: آیا در این نبرد پیروز خواهیم شد؟
محیط اطراف تومور(Tumor Microenvironment) به شبکه‌ای از سلول‌ها و ساختارهایی اطلاق می‌شود که یک تومور را احاطه کرده‌اند و شامل استروما، بافت پیوندی و سلول‌های آن و سلول‌های ایمنی تنظیمی مانند لنفوسیت‌های T تنظیمی و سلول‌های پردازنده آنتی‌ژن است. در یک فرد سالم، سیستم ایمنی سلول‌های سرطانی یا جهش یافته را شناسایی کرده و سپس لنفوسیت T کشنده را فعال می‌کند. این لنفوسیت، سلول‌های سرطانی را تشخیص داده و آنها را هدف قرار می‌دهد. این فرایند، روزانه چندین بار به طور طبیعی رخ می‌دهد. اما برخی سلول‌های سرطانی در محیط اطراف خود تغییراتی ایجاد کرده و پاسخ ایمنی را سرکوب می‌کنند که باعث می‌شود سلول‌های T نتوانند تهدیدها را شناسایی و نابود کنند.
یک باغ را در نظر بگیرید. هنگامی که علف هرزی در آن شروع به رویش می‌کند، پیش از اینکه مشکل‌ساز شوند، آنها را از ریشه در می‌آورید. اما اگر متوجه وجود آنها نشوید، شروع به تکثیر و پراکنده شدن در کل باغ می‌کنند. در این حالت از بین بردن آنها بسیار دشوار است. سلول‌های سرطانی تقریبا به این صورت از سیستم ایمنی می‌گریزند و و بدون محدویدت و مانع رشد می‌کنند.
محقققانی که در حال پژوهش روی محیط اطراف تومورها هستند، مسیرهایی را کشف کرده‌اند که باعث افزایش یا کاهش فعالیت سلول‌های T می‌شوند. بررسی این مسیرها به کشف روش‌های درمانی ایمنی-انکولوژی جدیدی منجر شده است. این روش‌ها به مهارکننده‌های Checkpoint موسوم هستند که مانع از سرکوب سیستم ایمنی و باعث بازیابی فعالیت سلول‌های T می‌شوند.
سیستم ایمنی نوعی گیرنده Immune checkpoint به نام PD1 (Programmed Death 1) دارد. این گیرنده دو نوع لیگاند دارد: PDL-L1 و PDL-L2. مجموعه گیرنده و لیگاند باعث می‌شود که سلول T کشنده مهار شود و از وقوع پاسخ ایمنی بیش از حد جلوگیری به عمل آید. برخی تومورها موجب تنظیم افزایشی گیرنده PD1 می‌شوند که باعث کاهش توانایی سلول‌های T در پاسخ شده و عملکردهای اصلی آن از جمله مبارزه با سلول‌های سرطانی را مهار می‌کنند. مهار کننده‌های PD1 به گونه‌ای طراحی شده‌اند که به PD1 سلول‌های T فعال متصل شده و باعث تشخیص سلول‌های ایمنی توسط سلول‌های سرطانی و نابود کردن آنها می‌شوند.
مهار کننده‌های Checkpointها، توانایی بالقوه‌ای را در مبارزه با سرطان نشان داده‌اند، اما با این وجود همه تومورها پاسخ پایداری به آن نداده‌اند. دانشمندان در حال افزایش دانش خود از محیط اطراف تومور و کشف اهداف درمانی بیشتری از این مسیرها هستند تا بتوانند تا حد امکان به پاسخ‌های ضد توموری شدیدتری برای تعداد بیشتری از بیماران دست پیدا کنند.
همچنان که دانشمندان اطلاعات بیشتری در مورد پاسخ‌های ایمنی کسب می‌کنند، به دنبال روش‌های جدید دسته‌بندی تومورها برای پیش‌بینی نحوه پاسخ آنها به درمان نیز هستند. محققان هم اکنون باور دارند که حضور بیومارکرهای مشخصی می‌تواند بر نوع مسیر یا مسیرهایی که تومور از آنها برای سرکوب پاسخ ایمنی استفاده می‌کند، دلالت کند. اگر محققان بتوانند روش سرکوب سیستم ایمنی توسط تومور را درک کنند، خواهند توانست روش‌های اختصاصی درمان را کشف کنند.
مقاله مرتبط: مشکلات پیش روی درمان سرطان‌های متاستاتیک چیست؟
به عنوان مثال، محققان Bristol-Myers Squibb در حال بررسی گیرنده Immune checkpoint که به LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3) موسوم است، هستند. این مسیر checkpoint، هماهنگ با PD1 عمل می‌کند. LAG3 با متوقف کردن سلول‌های T پیش از اینکه به سلول‌های سالم حمله کنند، عمل تنظیمی‌اش را انجام می‌دهد.
LAG3 موجود در محیط اطراف تومور، باعث می‌شود که سلول‌های T چگال‌تر شده و توانایی فعال شدن و هدف قرار دادن تومورها را از دست بدهند. در برخی موارد، تومورها باعث بیان سطح بالایی از LAG3 می‌شوند تا از تاثیر درمان‌های مهار کننده PD1 در امان بمانند. هر قدر سطح LAG3 در محیط اطراف تومور بالاتر باشد، برخی از تومورها به درمان‌های مهاری پاسخ کمتری می‌دهند.
TMB (Tumor Mutation Burden=بار جهش تومور) از انواع دیگر بیومارکر‌هاست و تعداد جهش‌هایی را نشان می‌دهد که در سلول‌های سرطانی وجود دارند. هنگامی که جهش‌های جدیدی در تومورها ایجاد می‌شود، شروع به بیان پروتئین‌های جدیدی می‌کنند که باعث شکل گیری Neoantigenها می‌شود. Neoantigenها به آسانی توسط سیستم ایمنی تشخیص داده می‌شوند. تومورهایی که تعداد جهش‌های بیشتری دارند، احتمال پاسخ‌دهی آنها به درمان‌های ایمنی- انکولوژی بیشتر است.
محققان امیدوارند که با کشف بیومارکرهای کلیدی خواهند توانست به درک دقیق‌تری از بیولوژی انحصاری بیماری هر شخص و روش‌های درمانی اختصاصی برسند.
