معرفی
سرطان یک مشکل بهداشت جهانی بزرگ است، که سالانه باعث هشت میلیون مرگ در جهان می‌شود. این بیماری پیچیده، چندعامل و شامل تغییراتی در ژنوم است که توسط میزبان و تعاملات زیست محیطی سازماندهی می‌شود. نشانه‌های سرطان شامل: خودکفایی در سیگنال‌های رشد، عدم حساسیت به سیگنال‌های ضد رشد، توانایی حمله به بافت و متاستاز، پتانسیل تکثیر نامحدود، آنژیوژنز پایدار و فرار از آپوپتوز است. محیط میکروسکوپی تومور، حاوی تعداد زیادی سلول‌های غیر بدخیم مختلف بیان کننده پروتئین‌های تنظیمی مختلف است و به همراه ماتریکس خارج سلولی نقش مهمی در آغاز و پیشرفت سرطان ایفا می‌کند. ژن‌درمانی به انتقال ماده ژنتیک به سلول یا بافت هدف و بیان آن به قصد آثار درمانی کمک می‌کند. مزیت آن نسبت به درمان‌های تهاجمی تزریق موضعی آن، درنتیجه انتقال موضعی یک دوز بالای درمانی بدون احتمال خطر جانبی سیستمیک است. علاوه براین، از آنجاییکه اکثر ژن‌درمانی‌ها یک برنامه کاربردی تک زمانه‌اند، در بلند مدت می‌توانند موثر باشند.
مرور کلی ژن درمانی سرطان
Rogers و همکارانش یکی از اولین گروه‌هایی بودند که اثبات مفهوم انتقال ژن بواسطه‌ی ویروس را انجام دادند. نشان داده شد که مواد ژنتیکی خارجی می‌توانند با استفاده از ویروس‌های بکارگرفته شده وارد سلول‌ها شوند. وی با این انگیزه پیش رفت و حتی آن را در انسان آزمایش کرد. با این آزمایش Rogers اولین کسی بود که آزمایش ژن درمانی انجام داد. او از گونه وحشی شوپ از ویروس پاپیلوما با قصد معرفی ژن آرژیناز در دو دختر که از نقص چرخه اوره رنج میبردد، استفاده کرد.( مثل hyperargininemias) Rogers فرض کرد شوپ ویروس پاپیلوما به صورت طبیعی ژن فعالیت آرزیناز را رمزگذاری می‌کند و این ژن می‌تواند با ارائه ویروس به بیمار منتقل شود. متاسفانه نتیجه آزمایش منفی بود. نه تنها تغییری در سطح آرژینین ایجاد نشد، تغییری در روند بالینی بیمار هم نبود. حتی اگر ایده Rogers خارج از بدن جالب بود، چون ژنوم شوپ پاپیلوما ویروس را رمزگذاری نکرد، محکوم به شکست شد.
روش‌های انتقال ژن
برای از بین بردن خطرات احتمالی انتقال ژن in vivo، مانند القای تغییرات بدخیمی یا تکامل بیماری‌های ویروسی جدید در انسان‌ها، تولیدی وکتورها با بالاترین مشخصات ایمنی ممکن اجباری است. در عین حال، کلید آینده موفقیت‌آمیز احتمالی برای ژن درمانی در دسترس بودن ابزار ژنی با بهره‌وری بهینه نسبت به آنچه هم‌اکنون در انتقال in vivo در آزمایشات بالینی استفاده می‌شود است. در حال حاضر، روش‌های ویروسی و غیرویروسی در انتقال ژن in vivo و in vitro/ex vivo استفاده می‌شود.
وکتورهای ویروسی
در اکثر مطالعات بالینی ژن‌درمانی که از گذشته تا به حال انجام شده است، از رتروویروس به عنوان وکتور برای انتقال ژن بیگانه استفاده شده است. در بروزرسانی ماه می در ۴۲۵ گزارش آزمایش ژن‌درمانی که در اینترنت منتشر شده است، ۴۲.۳% موارد از رتروویروس یا سلول ترانسداکشن رتروویروس به عنوان وکتور درمانی استفاده شده است.
مزایای رتروویروس‌ها:
بازده ترنسفکشن نسبتا بالایی دارند.
الحاق پایدار مواد ژنتیکی انتقال یافته به ژنوم سلول هدف، که بصورت بالقوه منجر به بیان طولانی مدت ترانسژن می‌شود.
عدم وجود پروتئین‌های ویروسی ایمنی‌زا در سلول هدف.
معایب رتروویروس:
مقدار اطلاعات ژنتیکی که می‌تواند در رتروویروس قرار گیرد نسبتا کم (نزدیک به ۷.۵kb) است.
الحاق غیرقابل کنترل ویروس به ژنوم، منجر به احتمال خطر ترنسفورماسیون بدخیم از نظر تئوری در سلول تحت اثر می‌شود.
امکان نوترکیبی همولوگ در وکتورهای درمانی با رترویروس اندوژن، منجر به تکثیر کافی ویروس‌های جدید می‌شود.
مقالات مرتبط: ژن درمانی بیماری‌های نقص ایمنی
امروزه در بیش از ۱۰۰۰بیمار که با وکتورهای رتروویرال درمان شده‌اند به جای القای یک تومور، تولید رتروویروس با همانندسازی کافی بصورت in vivo گزارش شده است.
آدنوویروس‌ها در نزدیک به ۲۰% آزمایش‌هایی که تا کنون چاپ شده‌اند، مورد استفاده قرار گرفته‌اند.
مزایای آدنوویروس:
مقیاس بالای تیتر ویروسی قابل دسترس است.
تجربه بیش از ده میلیون واکسن آدنوویروس دستکاری نشده بدون عوارض جانبی شدید.
ظرفیت بالای بسته‌بندی در نقایسه با رترویروس.
قابلیت انتقال به سلول‌های غیرقابل تکثیر.
معایب آن:
ایمنی‌زایی آدنوویروس تکرار برنامه را دچار مشکل می‌کند.
عدم ادغام در ژنوم سلولی، تنها بعد از چند تقسیم سلول ترانسفکشن شده، منجر به از دست دادن اطلاعات ژنتیکی می‌شود.
دیگر وکتورهای ویروسی که در حال حاضر در آزمایشات بالینی استفاده می‌شوند شامل ویروس‌های مرتبط با آدنو و هرپس است. هیچ یک از وکتورهای موجود، تمام شرایط ایده‌آل برای یک سیستم ژن‌درمانی را تامین نمی‌کند. احتمال دارد که تنها وکتورهایی با حداقل باقیمانده از والدین ویروسی‌شان (وکتورهای خفیف) و یا وکتورهای کاملا مصنوعی در آینده اهمیت بیشتری می‌یابند.
