نیروهای مخفی که زندگی را فشرده و شکل میدهند و همینطور آشنا میشویم با نقش نیروهای مکانیکی در شکل گیری بدن!
دانشمندان در حال کنار آمدن با نقش نیروهای مکانیکی در بدن هستند. از جنین گرفته تا بزرگسال. جنین در حال تکامل مانند گورخرماهی تا هنگام رشد و تکامل به نیروی فیزیکی متکی است.
فیلیپ کلر از پردیس تحقیقاتی جانلیا میگوید که در ابتدا جنین فاقد قسمت جلو و عقب است و قابل تشخیص نیست. حتی سر و دم هم ندارد. این یک کره سلول ساده است اما خیلی زود توده صاف شروع به تغییر میکند.
استخرهای مایعات در وسط کره هستند. سلول ها مانند عسل جریان می یابند تا موفقیت خود را در بدن آینده به دست آورند. صفحات سلول به سبک اریگامی جمع می شوند و قلب و روده و مغز را می سازند.
هیچ یک از اینها بدون نیروهایی که حیوان در حال رشد را فشار می دهند خم می شوند و شکل می گیرند اتفاق نمی افتد. حتی وقتی به بزرگسالی برسد سلول های آن همچنان به فشار و کشیدن-توسط یکدیگر و از محیط پاسخ میدهند.
ایمی شایر زیست شناس رشد که در مورد مورفوژنز در دانشگاه راکفلر در شهر نیویورک تحصیل میکند میگوید:” نحوه شکل گیری بدن و بافت ها یکی از مهم ترین و هنوز درک نشده از سوالات زمان ماست.
برای دهه ها زیست شناسان بر روی روش هایی که ژن ها و سایر مولکول های زیستی بدن را شکل میدهند متمرکز شده اند عمدتا به این دلیل که ابزار برای تجزیه و تحلیل این سیگنال ها به راحتی در دسترس است و همیشه در حال بهبود است. نیروهای مکانیکی بسیار کمتر مورد توجه قرار گرفته اند”.
خاویر ترپات مکانیوبولوژیست در موسسه مهندسی زیستی کاتالونیا در بارسلونا اسپانیا میگوید:” در نظر گرفتن تنها ژن ها و بیومولکول ها مانند این است که شما سعی میکنید کتابی را فقط با نیمی از حروف الفبا بنویسید”.
طی ۲۰ سال گذشته دانشمندان بیشتری توجه به اهمیت مکانیک را مراحل مختلف رشد اندام ها و ارگانیسم ها آغاز کرده اند. محققات شروع به تعریف سازوکارهایی میکنند که سلول ها از طریق آنها نیروها را حس میکنند. به آنها واکنش نشان میدهند و آنها را تولید میکنند.
آنها این کار را با اختراع ابزارها و ترفندهای خاص و ترکیب لیزر و میکروپپت و ذرات مغناطیسی و میکروسکوپ های مخصوص انجام داده اند. اکثر محققان با استفاده از سلول ها یا بافت های کشت شده در یک ظرف سیگنال های مکانیکی را بررسی میکنند. اما چند گروه در حال مطالعه بر روی حیوانات کامل هستند و گاهی اوقات آنها اصول متفاوتی را از اصول آشکار در بافت های جدا شده پیدا میکنند.
رروبرتو میور زیست شناس توسعه در دانشگاه کالج لندن میگوید:” این مطالعات با چالش های بسیار بزرگی رو به رو است. مانند اندازه گیری مقدار کمی از نیرو در بافتهای پیچیده اما کلید درک نقش نیرو در ساختن حیات است. همانطور که تعداد معدودی از دانشمندان مصمم شروع به غلبه بر این چالش ها هستند ولی آنها نیرو های مهمی را در شکل دادن به زیست شناسی مشاهده کرده اند.
از اولین مراحل وجود جنین گرفته تا بیماری هایی که در اواخر زندگی ایجاد میشوند. در آخر این اطلاعات ممکن است به دانشمندان کمک کند تا مداخلات بهتری را برای مشکلاتی مانند ناباروری یا سرطان طراحی کنند”.
توماس لکوئیت زیست شناس رشد در انستیتوی زیست شناسی توسعه از مارسی در فرانسه می گوید:” نیروها در هر موردی که شکل بازی در آن نقش داشته باشد فعالبت خواهند کرد”.
از ابتدا با زور
قبل از اینکه جنین شکل بگیرد باید تقارن گلوله صاف سلول ها را بشکند. دانشمندان با درک کنترل های ژنتیکی و شیمیایی این فرآیند اکنون بینش بیشتری در مورد مکانیک پیدا کرده اند.
زیست شناس جین لئون میتر در انستیتوی کوری پاریس میگوید:” کم کم تصویری کامل از نقش نیروهای مکانیکی در توسعه در حال ظهور است”. به عنوان مثال از آنجایی که جنین پستانداران جلو و پشت و سر و دم خود را ایجاد میکنند خصوصیات فیزیکی مانند فشار مایع و تراکم سلول کلیدی است.
گروه میتر بررسی کردند که چگونه گلوله های اولیه سلول های متولد شده از جنین موش بسیار سریع یک حفره پر از مایع به نام لومن ایجاد میکند. با پر شدن این حفره سلول هایی که به جنین تبدیل میشوند از یک طرف به هم رانده میشوند. این اولین رویداد شکستن تقارن تضمین میکند که رویان به طور صحیح دردیواره رحم کاشته میشود و همچنین حاکم است که کدام طرف جنین پشت و کدام یک شکم قرار دارد. آنچه مشخص نبود نحوه ایجاد و قرارگیری لومن رویان است.
وقتی آنها از روند کار با جزئیات تصویربرداری کردند تیم میتر چیزی غیر منتظره ای را پیدا کرد. میتر میگوید:” مایعات موجود ما این حباب های کوچک را دیدیم. این جیب های کوچک آب در بین سلول ها تشکیل شده اند. و آنها گذرا هستند . اگر به اندازه ی کافی سریع تصویر نگیرید آنها را از دست میدهید”.
مایعات موجود در این حباب ها از مایع اطراف جنین حاصل میشود که توسط غلظت بالاتر مولکول های آب در خارج مجبور به داخل میشود. بعدا تیم مشاهده کرد که آب از حباب های فردی جریان دارد احتمالا از طریق فاصله بین سلول ها به نظر میتر در یک لومن بزرگ باشد.
محققان با مشاهده پروتئین های موجود در شکاف بین سلول ها که با یکدیگر تماس پیدا میکنند تا سلول ها را محکم به هم بچسبانند چگونگی این اتفاق را تایید کردند. با ظاهر شدن سلول ها این پروتئین های چسبندگی شکسته میشوند. سلول هایی که پروتئین چسبندگی کمتری دارند مجبور به جداسازی آسانتر میشوند.
میتر میگوید این اولین مشاهده ای است که مایع تحت فشار میتواند با قطع پیوند های بین سلول ها جنین را مجسمه کند. چرا جنین برای ساختن خود سلول ها را از هم جدا میکند؟ قطعا ناکارآمد و خطرناک به نظر میرسد”. بهترین حدس او این است که به اندازه کافی این مسئله خوب است. او امیدوار است که درک بیشتر از مکانیک جنین که این تیم در حال مطالعه در سلول های انسانی است بتواند به کلینیک های لقاح آزمایشگاهی کمک کند تا مشخص کند کدام جنین برای بارداری موفقیت آمیز کاشته میشود.
بعدا در تکامل جنین ها تقارن خود را در جهت دیگری شکسته و سر را از دم متمایز میکنند. اوتگر کمپاس فیزیکدان بیولوژی از دانشگاه کالیفرنیای سانتاباربارا روند رشد دم در جنین های گورخر ماهی را ردیابی کرد.
گروه های وی نیروهایی را که با تزریق قطرات روغن لود شده با نانوذرات مغناطیسی در فضای بین سلول ها اندازه گیری شده اند اندازه گیری کرد. سپس محققان از یک میدان مغناطیسی برای تغییر شکل قطرات استفاده کردند. بنابراین آنها میتوانند نحوه واکنش بافت ها به فشار را اندازه گیری کنند.
دانشمندان برای تحت فشار قرار دادن و کشیدن سلولهای این جنین گورماهی قطره ای مغناطیسی(زرد) با میدان مغناطیسی را تحریف می کنند. آنها دریافتند که نوک دم در حال رشد در حالتی قرار دارد که فیزیکدانان آن را “مایع” مینامند. سلول ها آزادانه جریان می یابند و با فشار دادن آنها بافت به راحتی تغییر شکل میدهد.
هرچه دانشمندان از انتهای دم فاصله مگرفتند سفتی بافت بیشتر میشد. کمپاس به خاطر می آورد”: ما میدانستیم که در حال تقویت شدن است اما سازوکار آن را نمیدانستیم”.
هیچ چیزی در بین سلول ها وجود نداشت که باعث ایجاد سفتی شود. هیچ مولکولی که یک ماتریس ساختاری ایجاد کند نبود. اما وقتی محققان فاهای بین سلول ها را اندازه گیری کردند آنها را به صورت کاملا باز در نوک دم مایل به قرمز پیدا کردند. اما فاصله آنها با سر بیشتر بود.
با تجمع و زیاد شدن سلولها بافت جامد شد. کمپاس انتقال از دانه های قهوه بسته بندی شده را مقایسه میکند:” دانه ها آزادانه به داخل کیسه میریزند. اما چنان محکم بسته بندی میشوند که کیسه پر شده مانند آجر به نظر میرسد”و وی قصد دارد بررسی کند که آیا این مکانیسم زمینه ساز تشکیل سایر ساختارهای جنینی مانند جوانه های اندام است.
ساختن قلب و ذهن
هنگامی که جنین در حال رشد خود را نقشه برداری کرد اندام های جداگانه شروع به تشکیل میکنند. تیموتی ساندرز زیست شناس رشد در دانشگاه ملی سنگاپور میگوید:” اساسا ما درک درتی از نحوه تشکیل هر اندام داخلی نداریم”. (او متذکر شد که یک استثنا وجود دارد و آن روده است) ولی این موضوع شروع به تغییر کرده است. به عنوان مثال گروه ساندرز تشکیل قلب در جنین های مگس میوه را بررسی کردند. وقتی دو تکه بافت کنار هم قرار میگیرند و یک لوله را تشکیل میدهند که در نهایت قلب میشود یک اتفاق مهم رخ میدهد.
هر قطعه شامل دو نوع سلول عضلانی قلب است. برای ظهور یک قلب سالم قطعات باید به درستی زیپ شوند و به درستی جفت شوند.ساندرز میگوید”: ما اغلب شاهد عدم انطباق بودیم که پس از آن اصلاح شد”.
چه چیزی باعث اصلاح شده است؟
معلوم شد نیرویی از درون سلولهای قلب است. پروتئینی به نام میوزین۲ که ارتباط نزدیکی به پروتئینی که سلولهای ضلانی را منقب میکند شناخته شده بود که در طی فرآیند زیپ کردن از وسط هر سلول هر سلول به لبه آن عقب و جلو جریان دارد.
شاوبو ژانگ دانشجوی تحصیلات تکمیلی که اکنون در حال آماده شدن برای پست دکترا در دانشگاه کالیفرنیای سانفرانسیسکو است تعجب کرد که ایا میوزین ممکن است نیرویی ایجاد کند که سلولهای جفت شده را بکشد و ارتباط بین انواع نامناسب را قطع کند.
ژانگ برای آزمایش نظریه خود سلولهای جفت شده را با لیزر جدا کرد.سلول ها از هم دور میشوند مانند یک باند لاستیکی محکم که با قیچی بریده میشود ساندرز میگوید:” ما میتوانیم پس از زدن آ« زیبایی هایش را ببینیم”. اما هنگامی که تیم لولهای فاقد میوزین۲ را جدا کرد. میوزین مانند انگشتانی که یک باند لاستیکی را از یکدیگر جدا میکند در حال ایجاد نیروی کشش اتصالات از درون است. سلولهای ناسازگار پیوندهایشان شکسنه فرصت ذیگری برای یافتن شرکای مناسب خواهند داشت.
همانطور که محققان دانشگاه کمبریج انگلیس در جنین های قورباغه پنجه ای کشف کردند تکثیر سلولی ساده همچنین میتواند سلولهارا برای ترتیب مناسب خود سیگنال دهد. این تیم به سرپرستی زیست شناس فیزیکی کریستین فرانزه است. قبلا میدانستند که همزمان با سیم و چشم و مغز نورون های چشم آکسون های خود را میفرستند-پیش بینی های طولانی که نورون ها برای تماس با یکدیگر از آنها استفاده میکنند- در امتداد مسیری که توسط سختی بافت نرم تری را به سمت مرکز در حال رشد مغز دنبال میکنند.
بزای تعیین زمان و چگونگی شکل گیری این مسیر تیم به صورت مخصوصی میکروسکوپی را ساخت که با آن میتوانستند همزمان فرآیند را در داخل بدن مشاهده کنند. زیرا سختی بافت را با یک کاوشگر کوچک اندازه گیری میکنند. فرانزه که همچنین موسسه فیزیک پزشکی و مهندسی ریز بافت در دانشگاه ارلاگن-نورنبرگ در آلمان را هدایت میکند میگوید که آنها شیب سختی را در حدود ۱۵ دقیقه قبل از رسیدن آکسون ها مشاهده می کنند.
چگونه شیب ایجاد میشود؟
همانطور که در دم های گورخرماهی در حال رشد است به نظر میرسد بافت سفت تر مغز قورباغه ذارای تراکم بیشتری از سلول ها باشد. وقتی تیم تقسیم سلولی را در جنین در حال رشد مسدود کرد هیچگاه شیب زیادی ظاهر نشد و آکسون ها نمیتوانستند راه خود را پیدا کنند. به نظر میرسد بسته بندی فضا با سلول ها راهی سریع و موثر برای هدایت سیم کشی سیستم عصبی باشد.
حیوانات کاملا تکامل یافته نیز باید همچنان با نیروها مبارزه کنند. زیرا آنها به شد خود ادامه میدهند یا با بیماری کنار می آیند. به عنوان مثال هنگامی که بدن منبسط میشود پوست برای پوشاندن آن رشد میکند. جراحان در بازسازی پستان جایی که پوست بیشتری برای پوشاندن کاشت برنامه ریزی شده مورد نیاز است از این مزیت استفاده میکنند. ابتدا آنها یک “بادکنک” وارد کرده و آن را به تدریج در طی چند ماه باد میکنند و پوست موجود را میکشند تا زمانی که پوست جدید به اندازه کافی رشد کند تا جراحی دوم انجام شود.
اما سلول های پوست چگونه به این فشار پاسخ میدهند و تکثیر میشوند؟
زیست شناس سلول های بنیادی ماریا سلست آراگونا این سوال را به عنوان فوق دکترا در دانشگاه لبره د بروکسلس در بلژیک با همکاری سدریک بلانپین حل کرد. وی گلوله ای از هیدروژل خود انبساط یافته را در زیر کاشت. همانطور که هیدروژل مایعات را جذب میکند تا حجم نهایی ۴ میلی لیتر پوست به اطراف آن کشیده میشود. در طی یک روز از کاشت هیدروژل آراگونا مشاهده کرد که سلول های بنیادی زیر لایه خارجی پوست شروع به تکثیر میکنند. و ماده اولیه ای را ایجاد میکند که میتواند به پوست جدید متمایز شود.
اما همه سلول های بنیادی در پاسخ به این کشش تکثیر نمی یابند. فقط یک زیر جمعیت که قبلا تعریف نشده بود شروع به پمپاژ سلول های بنیادی جدید کرد.
آراگونا که اکنون در دانشگاه کپنهاگ است میگوید”: ما هنوز نمیدانیم چرا”. بلانپین اضافه میکند درک این سیستم ممکن است به روش هایی برای رشد پوست برای بازسازی جراحی یا ترمیم زخم منجر شود. خصوصیات مکانیکی بافت ها نیز در رشد غیر طبیعی سلول مانند سرطان نقش دارند. ترپات میگوید:” تومورهای جامد از بافت های طبیعی سفت ترند”.
به گفته ی وی بخشی از این مسئله به دلیل وجود بیش از حد تارهای رشته ای به نام ماتریس خارج سلول در اطراف سلول ها و همچنین به دلیل تکثیر سلول های سرطانی است.
ترپات همچنین می افزاید:” سفتی باعث بدخیمی سلول های سرطانی میشود. و اگر دانشمندان میتوانستند دلیل آن را متوجه شوند ممکن بود بتوانند درمان هایی را طراحی کنند که این خصوصیات فیزیکی را تغییر داده و سرطان ها را کمتر خطرناک کند”.
در یک مطالعه ی مرتبط محققان دانشگاه راکفلر نیروهای مکانیکی را شناسایی کرده اند که دلیل خوش خیم بودن برخی از سرطان های پوست و برخی بدخیمی ها را توضیح میدهد. سلول های بنیادی پوست باعث ایجاد دو نوع مختلف سرطان می شوند:” کارسینوم سلول بازال که از آن طرف پوست گسترش نم یابد و سرطان سلول سنگفرشی تهاجمی است. هر یک از آنها به غشا زیرین فشار وارد می کند و لایه ای از پروتئین های ساختاری که لایه ها خارجی پوست را از بافت عمیق تر جدا می کند.
تومور خوش خیم سلول پایه به ندرت از غشای زیرین شکسته می شود اما همتای آن که بیشتر تهاجمی است اغلب فرار می کند تا عروق را بپی ماید و در قسمت های دیگر بدن قرار گیرد.
الانی فوچس و وینسنت فیور زیست شناسان سلول های بنیادی با همکاری موش ها کشف کردند که سرطان خوش خیم غشای پایه ضخیم تر و نرم تری را ایجاد کرده است که سلول های تومور را مانند دستکش هنگام فشار به سمت پاین در خود دارد. اما تومور تهاجمی باعث غشای پایه نازک تری شد. نییرویی از بالا نیز به فرار تومورهای مهاجم کمک می کند.
سرطان سلولهای سنگفرشی یک لایه سفت از سلول های پوستی متمایز اند که مروارید کراتینه نامیده میشود. با فشار دادن بالای بخش سرطانی مروارید کمک میکند تا تومور از طریق غشای زیرین شکننده مانند یک مشت از شیشه خارج شود.
فوچس می گوید قبل از این کار محققان تصور کرده بودند که سلول های پوستی متمایز آنهایی که دارای هویت ثابت هستند نمیتوانند نیروی مکانیکی تولید کنند. او می گوید که به نظرش این یک شگفتی اصیل است. در ادامه آنها قصد دارند چگونگی درک سلولها از این نیروهای مکانیکی و چگونگی تبدیل نیرو به برنامه بیان ژن را که ممکن است غشای پایه بیشتری تولید کند یا باعث ایجاد تمایز شود بررسی کنند.
آلن رودریگز یک زیست شناس رشد در دانشگاه راکفلر می گوید که این سوال چگونگی ارتباط نیروها و ژن ها کلیدی است. و این فقط مسئله سرطان پوست نیست. وی می گوید سوال عمیق در مکانیک فکر کردن در مورد چگونگی ارتباطد آن با مولکول ها است. دیگران نیز در حال بررسی این پیوند هستند. لکویت میگوید:” موضوع فقط این نیست و ژن ها همه کار را میکنند یا مکانیک همه کار را میکند. و این موضوع گفت و گوی جالبی بین آن دو خواهد بود”.
