جان ون دورسن با موش‌های ترانسژنیک سالخورده‌ای که در سال ۲۰۰۰ آن‌ها را ساخته بود، کار می‌کرد. به جای رشد تومور، همانطور که انتظار می‌رفت، این موش‌ها دچار مرض بدتری شده بودند. آن‌ها سه ماهه بودند که موهای بدنشان نازک و چشمانشان دچار آب مروارید شد. سال‌ها طول کشید تا دورسن علت این موضوع را بفهمد: موش‌ها با سرعت در حال پیر شدن بودند. بدن این موش‌ها با نوع عجیبی از سلول پر شده بود که برخلاف سلول‌های سرطانی تقسیم نمی‌شدند ولی به جای آن، افزایش طول عمر نشان داده و زندگی جاودانه داشتند!
این مشاهدات ایده‌ای را به ذهن دورسن و همکارانش در مایوکلینیک انداخت: آیا نابود کردن این سلول‌های “زامبی” در موش‌ها می‌تواند جلوی پیری زودهنگامشان را بگیرد؟ جواب مثبت بود.
در طی مطالعه‌ی ۲۰۱۱ محققان به این نتیجه رسیدند که حذف این سلول‌های پیر، جلوی بسیاری از عوارض افزایش سن را می‌گیرد. این اکتشاف به دستاوردهای مشابه بسیار دیگری انجامید. اکنون که هفت سال است از این اکتشاف می‌گذرد، شواهدی وجود دارد که اثبات می‌کند سلول‌های پیر با بالا رفتن سن در ارگان‌ها انباشته می‌شوند. حذف این سلول‌ها می‌تواند جلوی برخی بیماری‌ها را بگیرد یا حداقل از شدت آن‌ها بکاهد.
فقط در طی سال جاری، آزمایش‌ها نشان داده‌اند که حذف سلول‌های پیر، تناسب اندام، تراکم موهای بدن و عملکرد کلیوی را بازیابی کرده است. همچنین بهبودی در بیماری ریوی و حتی ترمیم غضروف آسیب‌دیده (ترمیم غضروف به دلیل خون‌رسانی ضعیف آن کار دشواریست) نیز مشاهده شده است. و بالاخره چیزی که شاخک‌های ما را حساس‌تر می‌کند؛ در سال ۲۰۱۶ دیده شد که این کار طول عمر موش‌های نرمال را افزایش می‌دهد.
جنیفر الیسف، نویسنده‌ی ارشد مقاله‌ی ترمیم غضروف و مهندس بیومدیکال در دانشگاه جان‌هاپکینز می‌گوید:
فقط با حذف سلول‌های پیر، می‌توان تولید بافت جدید را تحریک کرد. این کار برخی از مکانیسم‌های طبیعی ترمیم بافتی را با سرعتی بالا شروع می‌کند.
این پدیده‌ی ضد پیری، واقعه‌ی غیرمنتظره‌ای بود که در تحقیق روی سلول‌های پیر (نوعی سلول معمولی و بدون تقسیم که برای اولین بار بیش از پنج دهه پیش پیدا شده) خودش را نشان داد. با ورود به پیری که همه‌ی سلول‌ها به طور بالقوه توان این کار را دارند، کار تکثیر متوقف شده و صدها پروتئین ساخته می‌شود که مسیرهای ضد مرگ را به راه خواهد انداخت. این سلول حسابش معلوم نیست، نه مرده حساب می‌شود و نه تکثیر می‌یابد.
اکنون شرکتهای بیوتک و دارویی به تست داروهایی نزدیک شده‌اند که به سنولیتیک‌ها (senolytics) موسوم اند. سنولیتیک‌ها این سلول‌های پیر را می‌کشند، به امید آینکه روند پیری را معکوس کرده یا حداقل از آن پیشگیری کنند. یونیتی بیوتکنولوژی در سان‌فرانسیسکو که یکی از بنیانگذارانش خود دورسن است، برنامه دارد در دو و نیم سال آینده چندین کارآزمایی بالینی را برای درمان بیماران آرتروزی، چشمی و ریوی به راه بیاندازد. در مایو، جیمز کیرکلندِ پیرشناس که در مطالعه‌ی ۲۰۱۱ هم شرکت داشت، قصد دارد محتاطانه چندین کارآزمایی اثبات مفهوم را کلید بزند. او می‌گوید:
این که چنین چیزهایی در موش‌ها و رَت‌ها خوب به نظر می‌آیند ولی وقتی روی انسان آزمایش می‌شوند انگار با یک دیوار آجری برخورد کرده‌ایم. این موضوع خواب را از چشم‌های من گرفته است.
اکسیر ضد پیری دیگری هم هنوز نتوانسته این دیوار را خراب کند. قدم بعدی یافته‌های حاصل از این کارآزمایی‌های بالینی خواهد بود که افزایش طول عمر را اندازه خواهند گرفت. حتی اگر مفهوم را هم در نظر بگیریم، پیری چیز ثابتی نیست. سازمان غذا و داروی آمریکا آن را یک عارضه نمی‌داند که نیازمند درمان باشد.
اگر این کارآزمایی‌ها تأثیرگذاری روش مذکور را در انسان‌ها هم تأیید کنند، قبل از اقدام به درمان باید مکانیسم اثر آن شناسایی شود. محققان دیگر در این زمینه از نزدیک مراقبت کارند.
نیر بارزیلای، مدیر مؤسسه‌ی تحقیقات برای پیری در کالج پزشکی آلبرت انیشتین نیویورک:
قطعاً سنولیتیک‌ها برای کارآزمایی بالینی آماده‌اند. من فکر میکنم سنولیتیک‌ها داروهایی هستند که به زودی از راه می‌رسند و در سالخوردگی مؤثر واقع خواهند شد؛ حتی در چند سال آینده.
مقاله‌ی مرتبط: محققان ژن افزایش طول عمر مردان را کشف کرده‌اند
سیاه‌نمایی نمی‌کنیم ولی…
وقتی لئونارد هایفلیک و پائول مورهد (هر دو میکروبیولوژیست) در سال ۱۹۶۱ اصطلاح senescence (پیری) را ابداع کردند، پیشنهاد نمودند که این پروسه پیری را در سطح سلولی آن به نمایش می‌گذارد. با این حال در آن زمان تحقیقات اندکی روی بحث پیری انجام شده بود. هایفلیک آن زمان گفت که مردم مرا به خاطر این مشاهدات ابله می‌نامند. این ایده از آن زمان تا چند دهه کنار گذاشته شد.
با اینکه بسیاری از سلول‌ها خودبه‌خود می‌میرند، ولی همه‌ی سلول‌های پیکری (سلول‌های بدن به جز سلول‌های جنسی) که تکثیر می‌شوند، قابلیت آن را دارند تا پروسه‌ی پیری (senescence) را شروع کنند. اما برای مدتی مدید، این سلول‌های در مسیر قهقرا، چیزی جز مایه‌ی کنجکاوی محققان نبودند. این‌ها گفته‌ی مانوئل سرانو از مؤسسه‌ی تحقیقاتی بیومدیسین در بارسلوناست که بیش از ۲۵ سال روی این قضیه کار کرده است.
ما مطمئن نبودیم که کار مهمی از این سلول‌ها سر بزند.
با وجود پس زدن خودخواسته‌ی تکثیر، سلول‌های پیر از لحاظ متابولیکی فعال باقی می‌مانند. این سلول‌ها اغلب عملکردهای سلولی پایه‌ی خود را به انجام میرسانند.
تا اواسط دهه‌ی اول هزاره‌ی سوم! “پیری” سلولی بیشتر راهی شناخته شده بود تا با آن از تکثیر سلول‌های آسیب‌دیده جلوگیری شود تا تومورها سرکوب شوند. امروز محققان روی نقش آن در ایجاد بیماری‌ها متمرکز شده‌اند. آن‌ها می‌دانند که وقتی سلولی دچار جهش یا آسیب می‌شود، از تقسیم بازمی‌ایستد تا از انتقال آن‌ها به سلول‌های دختر جلوگیری کند. “سلول‌های پیر” در جفت و رویان هم شناسایی شده‌اند؛ جایی که به نظر می‌آید راهنمای شکل‌گیری ساختارهای موقتی قبل از پاکسازی توسط سلول‌های دیگر باشند.
زیاد طول نکشید تا محققان دریافتند که این “پیری” جنبه‌ی تاریکی هم دارد. در سال ۲۰۰۸، سه گروه تحقیقاتی کشف کردند که سلول‌های پیر با آزادسازی مقادیر زیادی از مولکول‌ها (شامل سیتوکین‌ها، فاکتورهای رشد و پروتئازها) روی سلول‌های مجاورشان اثر گذاشته و باعث التهاب موضعی می‌شوند. این فعالیت با عنوان فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری سلول (SASP) توصیف شد. در طی کارهایی هم که هنوز منتشر نشده‌اند، تعداد بسیار زیادی از پروتئین‌ها در رابطه با پروسه‌ی مذکور مشخص شدند.
در بافت‌های جوان، این ترشحات نوعی پروسه‌ی بازیابی در پاسخ به آسیب است که سلول‌های مجاور را برای ترمیم بافت تحریک کرده و پای سیستم ایمنی را به میان می‌کشد. در مرحله‌ای از پروسه، این سلول‌ها شروع به انباشته شدن می‌کنند؛ فرآیندی که با مشکلاتی نظیر استئوآرتریت، نوعی التهاب مزمن در مفاصل، و آترواسکلروز یا تصلب شرائین بی‌ارتباط نیست. هیچکس هنوز مطمئن نیست که چرا و چه زمانی این اتفاق رخ می‌دهد. پیشنهاد شده که با گذر زمان، سیستم ایمنی از پاسخ به این سلول‌ها دست بر می‌دارد.
یکی دیگر از یافته‌های جالب درباره‌ی سلول‌های پیر این است که به نظر می‌آید در بافت‌های مختلف، متفاوت باشند. آن‌ها سیتوکین‌های مختلفی ترشح می‌کنند، پروتئین‌های خارج سلولی متفاوتی بیان می‌کنند و تاکتیک‌هایشان برای اجتناب از مرگ با هم فرق دارد. هیچ چیز در مورد سلول‌های پیر قطعی نیست.
در واقع حتی تقسیم نشدن سلول‌های پیر که باعث شده ما آن‌ها را متمایز بدانیم، هم وحی منزل نیست! برای مثال بعد از شیمی‌درمانی، تا دو هفته زمان لازم است که سلول‌ها قبل از برگشت به حالتی که بتوانند تکثیر پیدا کنند (حالت سرطانی)، “پیر” شوند. در پشتیبانی از این ایده، امسال تحقیق وسیعی به این نتیجه رسید که حذف سلول‌های پیر درست بعد از شیمی‌درمانی، در مدل‌های موشی برای سرطان‌های پوست و پستان، احتمال گسترش سرطان را کمتر می‌کند.
فقدان ویژگی‌های عمومی باعث شده نتوانیم همه‌ی سلول‌های پیر را در یک لیست واحد بیاوریم. محققان باید از پنل شناساگر گسترده‌ای برای تحقیق درباره‌ی این سلول‌ها استفاده کنند و همین، امر کار را دشوار و گران می‌کند. یک شناساگر عمومی برای این سلول‌ها می‌تواند کار را به مراتب آسان‌تر کند ولی دانشمندان فعلاً نه پروتئینی را در این زمینه شناسایی کرده‌اند و فرآیندی که قابل تشخیص باشد.
با این حال، اوایل امسال گروهی از محققان راهی را برای شمارش این سلول‌ها در بافت توسعه دادند. والری کریژانووسکی و همکارانش در مؤسسه‌ی علوم ویزمن در فلسطین اشغالی، بافت را برای شناساگرهای مولکولی پیری رنگ‌آمیزی کرده و از آن‌ها برای بررسی تعداد سلول‌های پیر در تومورها و بافت‌های فرسوده در موش‌ها، تصویربرداری نمودند. تعداد سلول‌هایی که باید پیدا می‌شد، خیلی کمتر از پیش‌بینی بود. در موش‌های جوان، سلول‌های پیر در همه‌ی ارگان‌ها، از یک درصد فراتر نمی‌رفت. با این حال در موش‌های دو ساله، شمار این سلول‌ها در برخی ارگان‌ها به ۲۰ درصد هم می‌رسید.
با این توصیفات شاید ناامید شده باشید ولی، اگرچه این سلول‌ها سخت پیدا می‌شوند، اما در عوض راحت می‌میرند!
جایی برای پیرمردها نیست۱
در ماه نوامبر ۲۰۱۱، ند دیوید، رئیس یونیتی، سوار بر هواپیما در حال خواندن مقاله‌ی تازه منتشر شده‌ی دورسن و کریکلند بود که تصمیم گرفت آن را دوباره بخواند، و حتی سه‌باره! “این ایده بسیار سهل و زیبا بود، تقریباً شاعرانه”. وقتی هواپیما فرود آمد، دیوید بی‌درنگ به دورسن زنگ زد و ۷۲ ساعت بیشتر طول نکشید که او را پای مذاکره کشاند تا شرکت ضد پیری تأسیس کنند.
کریکلند با همکاری دیگر محققان مؤسسه‌ی تحقیقات پزشکی استنفورد بورنهامِ کالیفرنیا، ابتداءً یک اسکرین با راندمان بالا۲ به راه انداخت تا به سرعت ترکیبی پیدا کند که سلول‌های پیر را می‌کشد. با این حال آن‌ها دریافتند که این کار “امری بسیار گسترده” است که بتوان تشخیص داد دارویی روی سلول‌های تکثیرشونده اثر می‌گذارد یا غیرتکثیرشونده. پس از چندین ناکامی، او روشی دیگر در پیش گرفت.
سلول‌های پیر مکانیسم‌های محافظتی دارند که کمک می‌کند حالت نامیرای خود را حفظ کنند. به همین خاطر محققان شروع به بررسی این مکانیسم‌ها نمودند. شش مسیر سیگنالینگ شناسایی شد که از مرگ سلولی جلوگیری می‌کنند.
تعدادی ترکیب شیمیایی نیز شناسایی شد که این مسیرها را مختل می‌کنند. در اوایل ۲۰۱۵، محققان اولین سنولیتیک را کشف کردند: داروی شیمی‌درمانی دارای تأییدیه‌ی FDA، داساتینیب که پروژنیتورهای سلول چربی انسان را بعد از تبدیل شدن به سلول‌های پیر از بین می‌برد. فقط این نیست؛ مکمل کوئرستین (quercetin) که سلول‌های پیر اندوتلیال انسانی را مورد هدف قرار می‌دهد. ترکیبی از این دو ماده که با هم کارایی بهتری دارند، طیفی از اختلالات مربتط با سن را در موش‌ها بهبود بخشیده است.
۱۰ ماه بعد، دائوهونگ ژوو در دانشگاه علوم پزشکی آرکانزاس و همکارانش داروی سنولیتیکی را شناسایی کردند که اکنون با نام ناویتوکلاکس (navitoclax) شناخته می‌شود. این دارو دو پروتئین از خانواده‌ی BCL-2 را مهار می‌کند. این پروتئین‌ها معمولاً به بقای سلول‌ها کمک می‌نمایند. چند هفته بعد از این، یافته‌های مشابهی نیز بدست آمد.
تا امروز، ۱۴ سنولیتیک در مقالات علمی معرفی شده است که شامل مولکول‌های کوچک و آنتی‌بادی‌ها می‌شود. همچنین پپتیدی که مسیر مرگ سلولی را فعال می‌کند تا مو و تناسب بدنی در موش‌ها بازیابی شود، نیز یکی از این سنولیتیک‌هاست.
به همین ترتیب، هر سنولیتیک، با روش خودش سلول پیر را نابود می‌کند. هدف قرار دادن بیماری‌های متفاوت سالخوردگی، به چندین نوع از این سنولیتیک‌ها نیاز خواهد داشت. چیزی که کار را دشوار می‌کند همین است: هر سلول پیر شاید راه خودش را برای محافظت داشته باشد؛ بنابراین ما باید ترکیبی از داروها را پیدا کنیم که همه‌ی آن‌ها را جارو کرده و از بدن بیرون کند.
یونیتی در حال تدوین اطلسی جامع است که بیماری‌های مرتبط با هر نوع سلول پیر را مستند کند؛ هر ضعف بدنی با چه نوع سلول‌هایی ارتباط دارد، مکانیسم آن چیست و چه نوع مواد شیمیایی برای ساخت داروهای مناسب هر بافت ویژه لازم است. شکی نیست که برای هر مشکل متفاوتی، انواع مختلفی از داروها نیاز خواهد بود. ایدئال نیست، ولی واقعیت است!
با همه‌ی چالش‌هایی که ذکر شد، داروهای سنولیتیک هنوز هم جذابیت خود را دارند. پاکسازی بدن از سلول‌های پیر، برای پیشگیری یا به تأخیر انداختن بیماری‌ها احتمالاً به صورت دوره‌ای انجام خواهد شد؛ مثلاً سالی یکبار. بنابراین دارو فقط باید برای مدتی کوتاه مصرف شود. این نوع از انتقال “بزن و در رو” می‌تواند شانس بروز عوارض جانبی را کاهش دهد. همچنین می‌توان از دارو در دوره‌های با سلامتی خوب استفاده کرد.
یونیتی قصد دارد ترکیبات را مستقیماً به بافت‌های بیمار تزریق کند؛ مثلاً به مفصل زانو در یک بیمار آرتروزی یا پشت چشم برای کسی که دژنراسیون مرتبط با سن ماکولا دارد.
خبر خوب دیگر این است که بر خلاف سرطان که یک سلول می‌تواند تومور جدیدی بسازد، نیاز نیست تا همه‌ی سلول‌های پیر را در بافت از بین ببریم: مطالعات روی موش پیشنهاد می‌کند که مقابله با بیشتر آن‌ها برای تفاوتی معنادار کافیست. در نهایت، داروهای سنولیتیک توان آن را خواهند داشت تا هر سلول پیری را از بین ببرند. ولی نباید چنین اتفاقی بیافتد؛ چون سلول‌های پیر می‌توانند نقش سرکوب تومور هم داشته باشند.
کلیشه‌‌ی خسته‌کننده‌ی همه‌ی مقالات؛ اعتراف!
مزایایی که حرفش را زدیم باعث نشده همه به قدرت سنولیتیک‌ها ایمان بیاورند. هایفلیک اکنون که ۶۰ سال از اکتشافش می‌گذرد، می‌گوید پیری پروسه‌ی بیوفیزیکال بی‌وقفه‌ایست که نمی‌توان با حذف سلول‌های پیر آن را تغییر داد. “تلاش‌ها برای مداخله در روند پیری قدمتی به طول تاریخ پیدایش بشر دارد و به معنای واقعی کلمه، هیچ چیزی نمی‌شناسیم که با فرآیند پیری مداخله کند”.
طرفداران سنولیتیک‌ها خیلی بیشتر از این‌ها خوشبین اند و با نتایج اخیر جسورتر هم شده‌اند. سال گذشته، آزمایشگاه ون دورسن گام را فراتر نهاد و نشان داد که کشتن سلول‌های پیر در موش‌های معمولی، تخریب مرتبط با پیری اندام‌ها را به تأخیر می‌اندازد؛ اندام‌هایی همچون کلیه‌ها و قلب. برای شادی مشتاقان هم که شده، این کار طول عمر میانگین حیوانات را تقریباً ۲۵ درصد افزایش داد.
مقاله‌ی مرتبط: کاهش سلول های پیر برای افزایش طول عمر
نتایج موفقیت‌آمیز از مطالعات روی موش‌ها پای هفت، هشت شرکت را به ماجرا باز کرده است. در مایو، یک کارآزمایی بالینی با ترکیب داساتینیب و کوئرستین به مقابله با بیماری مزمن کلیوی رفته. کیرکلند قصد دارد سنولیتیک دیگری را در برابر بیماری‌های مرتبط با سن امتحان کند. “ما قصد داریم بیش از یک سری عوامل را در کارآزمایی استفاده کنیم و نگاهمان به بیش از یک عارضه باشد”.
اگر حذف سلول‌های پیر در انسان‌ها بیماری‌های مرتبط با سن را بهبود بخشد، محققان روش‌های درمانی آن را گسترش خواهند داد. از هیجان که فارغ شویم، باید به یاد داشت که قبل از تست‌های اثبات بی‌خطری در انسان، هیچ کس نباید از این داروها استفاده کند. در جوندگان، پس از استفاده از سنولیتیک تأخیر در ترمیم زخم دیده شده و عوارض جانبی دیگری هم می‌تواند وجود داشته باشد.
ون دورسن می‌گوید که تداوم پاسخ به سؤالات اساسی در بیولوژی، بهترین موفقیت در این زمینه است. “فقط بعد از آن است که ما قادر خواهیم بود پیری را درک کرده و با راهی هوشمندانه در آن مداخله نمائیم”.
پی‌نوشت:
- جایی برای پیرمردها نیست (No Country for Old Men) عنوان فیلمی محصول ۲۰۰۷ ایالات متحده برپایه رمانی با همین نام است.
- غربالگری با راندمان بالا (High Throughput Screening) نوعی پروسه‌ی اکتشاف دارویی است که در صنعت داروسازی استفاده می‌شود. در این روش از اتوماسیون نهایت بهره برده می‌شود تا فعالیت بیولوژیک و بیوشیمیایی تعداد زیادی از ترکیبات شبه دارو ارزیابی گردد.
