وادیم بکمن از دانشکده مهندسی دانشگاه نورث‌وسترن (Northwestern) استراتژی کارآمد جدیدی برای درمان سرطان ارائه کرده است. این استراتژی باعث شده است تا سرطان تقریبا به طور کامل در کشت‌های سلولی آزمایشگاهی از بین برود.
این درمان با کنترل کروماتین سروکار دارد. کروماتین گروهی از ماکرومولکول‌ها شامل DNA و RNA و پروتئین‌ها است که اطلاعات ژنتیکی را درون خود جای می‌دهد و تعیین می‌کند کدام ژن سرکوب شود یا بیان گردد. در مورد سرطان، کروماتین دارای قابلیت تنظیم ظرفیت سلول‌های سرطانی برای یافتن راهی است که آن‌ها با درمان سازگار شوند. این سازگاری با بیان ژن‌هایی که به سلول‌های سرطانی اجازه مقاومت به درمان را می‌دهند، ایجاد می‌شود.
راه حل بکمن، ساختار کروماتین را به صورتی تغییر می‌دهد که از پیشرفت سرطان تا مرحله مقاومت به درمان جلوگیری می‌کند و این بیماری را به هدف آسان‌تری برای داروهای موجود تبدیل می‌کند. اگر سلول‌ها قادر به پیشرفت تا مرحله مقاومت به شیمی درمانی نباشند، ممکن است بمیرند. پس از مشاهده‌ی توانایی بالقوه این استراتژی برای مبارزه با سرطان در کشت‌های سلولی، این درمان در نمونه‌های حیوانی مورد مطالعه قرار گرفته است.
بکمن اذعان داشت:
اگر شما ژنتیک را به عنوان سخت‌افزار و کروماتین را به عنوان نرم‌افزار درنظر بگیرید، بیماری‌های پیچیده مانند سرطان بر رفتارهای تک‌ژن‌ها متکی نیستند بلکه به عملکرد متقابل پیچیده‌ی ده‌ها ژن از هزاران ژن وابسته‌اند. با هدف قراردادن کروماتین، ما قادر خواهیم بود تا الگوهای جهانی بیان ژن را تعدیل کرده و تغییر دهیم.
این پژوهش توسط The National Science Foundation’s Emerging Frontiers in Research ،Innovation Program و مرکز علوم فیزیکی و انکولوژی دانشگاه نورث‌وسترن حمایت شد و نتایج آن در نشریه Nature Biomedical Engineering منتشر گردیده است. Igal Szleifer، استاد مهندسی پزشکی زیستی و شهره شهابی، استاد آنکولوژی زنان دانشکده پزشکی فاینبورگ مولفان دستیار این پژوهش هستند.
فهم نقش کروماتین
سرطان ویژگی‌های متمایز بسیاری دارد ولی یک مشخصه آن، زمینه دیگر ویژگی‌ها است: و آن هم توانایی بی‌رحمانه آن برای بقا می‌باشد. حتی اگر از طریق سیستم ایمنی و درمان‌هایی مانند شیمی‌درمانی، ایمونوتراپی و پرتودرمانی بمباران شود، سرطان ممکن است تنها کوچک شود و یا تکثیر خود را آهسته‌تر کند ولی به ندرت ناپدید می‌شود.
بکمن افزود:
چگونه سرطان از این چنین موانع بسیار برای بقا می‌گذرد؟ اگر بدان بیندیشید، آن را پدیده‌ای غیرمحتمل می‌یابید. ولی یک مورد است که همه‌ی سرطان‌ها آن را انجام می‌دهند. آن‌ها استعداد فوق‌العاده‌ای برای تغییر و سازگاری دارند. استعداد آن‌ها در تکامل به منظور گریز از شرایط وخیمی که مکررا در طی فرآیند رشد و یا درمان مواجه می‌شوند، فوق‌العاده است.
هدف بکمن یافتن داروهای جدید و یا شرایط جدید درمانی نیست. هدف تیم وی، توقف رفتار سازشی سرطان به منظور افزایش کارآیی درمان‌های موجود است. کلید آن نیز کروماتین می‌باشد.
کروماتین داخل سلول‌ها زنجیر پلیمری نامنظمی است که در قسمت‌های مختلف تراکم متفاوت دارد. تیم بکمن با بهره جستن از روش‌های تصویربرداری، شبیه‌سازی، مدل‌سازی سیستم‌ها و آزمایش‌ها کشف کرد این تراکم در فشرده‌شدن کروماتین در سلول‌های سرطانی، تغییرات قابل پیش‌بینی را در بیان ژن پدید آورده است. به نظر می‌رسد هر چه میزان ناهمگونی و نامنظم بودن تراکم فشرده‌سازی کروماتین بیشتر باشد، سلول‌های سرطانی در مواجهه با شرایطی مانند شیمی درمانی بیشتر نجات می‌یابند. هر چه تراکم فشرده‌سازی کروماتین منظم‌تر باشد، سلول‌ها در مواجهه با درمان سرطان بیشتر می‌میرند.
بکمن افزود:
تنها با مشاهده ساختار کروماتین سلول می‌توانیم پیش‌بینی کنیم که آیا این سلول نجات خواهد یافت یا نه. سلول‌های با ساختار طبیعی کروماتین خواهند مرد زیرا قادر به پاسخگویی نیستند؛ آن‌ها قادر به پایش ژنوم خود برای یافتن مقاومت نمی‌باشند؛ و نمی‌توانند مقاومت ایجاد کنند.
آزمایشگاه بکمن در این مطالعه، از تکنیک تصویربرداری که سال پیش ابداع شد استفاده می‌کند. این تکنیک “میکروسکوپی اسپکتروسکوپی موج قسمتی” یا Partial Wave Spectroscopic (PWS) Microscopy نام دارد و محققان را قادر می‌سازد تا کروماتین را در سلول‌های زنده به صورت آنی بررسی کنند. مهم‌تر از آن، پژوهشگران می‌توانند از PWS بمنظور مشاهده دقیق داخل کروماتین در مقیاس طولی ۲۰ تا ۲۰۰ نانومتر که پیش از این دیده نشده بود، بهره گیرند؛ که این باعث می‌شود محل دقیق تغییر در کروماتین در زمان پیدایش سرطان را شناسایی کرد. بکمن همچنین در همکاری با Szleifer به مدل‌سازی نحوه واکنش کروماتین به محرک‌های مختلف پرداخت.
مقاله مرتبط: هک کردنِ ریتم همانندسازی DNA می‌تواند درمان جدید سرطان باشد
یک رویکرد “ماکرو”
زمانی که دانشمندان رمزگشایی ژنوم انسان را در سال ۲۰۰۳ به پایان رساندند، بسیاری بر این عقیده بودند که این یافته‌ها آن‌ها را در طراحی داروهای هوشمندانه‌تر با خاموش ساختن یا روشن کردن ژن‌ها یاری خواهد کرد.
بکمن توضیح می‌دهد:
تغییر ژن که قابل توجه است، تنها قسمتی از ماجرا است. قسمت دیگر ماجرا این است که ژن باید بیان شود، تقویت شود یا سرکوب گردد. ما در حدود ۲۰ هزار ژن داریم و تعداد وضعیت‌های ژنومیک یک سلول یقیناً نجومی است.
تعداد ترکیبات ممکن ژن‌ها و وضعیت‌های ژنومیکی به قدری زیاد است که به نظر می‌رسد خاموش کردن تنها یک ژن نمیتواند باعث پیشگیری یا درمان کامل بیماری پیچیده‌ای مانند سرطان شود. در مقابل، آزمایشگاه بکمن رویکرد “ماکروژنومیک” در پیش می‌گیرد. با تغییر تراکم فشرده‌شدن کروماتین، تیم بکمن قادر خواهد بود رفتار کلی سیستم‌های بیولوژیکی را کنترل کند.
او همچنین افزود:
ما در مورد هزاران جهش که باعث ایجاد سرطان می‌شوند، بحث می‌کنیم. تغییر تنها یک ژن باعث بروز سرطان در شما نمی‌شود و این تغییر باعث درمان سرطان نیز نخواهد شد؛ ولی ما می‌توانیم این نرم افزار را با استفاده از مهندسی کروماتین برای کنترل کد ژنتیکی بازنویسی کنیم.
لوای آلماسالیا، از آزمایشگاه بکمن و مولف اول این پژوهش گفت:
این کار پژوهشی به ما کمک می‌کند تا به پاسخ این سوال دست یابیم که محیط فیزیکی درون هسته‌ی سلول چگونه الگوهای بیان ژن را برای ژن‌های بسیاری بصورت هم‌زمان شکل می‌دهد. نقش‌های فیزیوشیمیایی کروماتین که رفتار جمعی ژنوم را کنترل می‌کند شبیه نحوه شکل‌دهی سازمان‌های یک شهر به رفتار جمعی هزاران نفر است.
در پی یافتن راهی برای تغییر کروماتین
طی مطالعه، بکمن و تیمش دریافتند که با تغییر دادن الکترولیت‌های حاضر در هسته‌ی سلول قادر به کنترل کروماتین هستند. تیم او ترکیبات دارویی متعدد موجود را به منظور یافتن ترکیبات دارویی امیدوارکننده که قادر به تغییر محیط فیزیکی درون هسته سلول هستند، مورد بررسی قرار داد. این ترکیبات قادر هستند محیط فیزیکی درون هسته سلول را برای تعدیل نظمِ فضاییِ تراکمِ فشرده‌شدنِ کروماتین تغییر دهند.
دو مورد از داروهایی که مشخص شدند، سلکوکسیب (Celecoxib) و دیگوکسین (Digoxin) بودند. این داروها مورد تایید سازمان غذا و دارو (FDA) بوده و عوامل مربوط به ایمنی هستند که در داروخانه‌ها موجود می‌باشند. پزشکان آن‌ها را برای بیماران با شرایط التهاب مفاصل (Arthritis) و مبتلا به بیماری‌های قلبی تجویز می‌کنند؛ ولی اثر جانبی هر دوی آن‌ها، تغییر تراکمِ فشرده‌شدنِ کروماتین است.
بکمن این دو ترکیب را مخلوط کرد و آن را “Chromatin Protection Therapeutics” یا CPT نامید. CPT به همراه شیمی‌درمانی برای درمان هفت نوع مختلف سرطان در کشت‌های سلولی استفاده شد. با تحت نظر گرفتن سلول‌ها به کمک PWS، بکمن “امری قابل توجه” مشاهده کرد.
او اذعان داشت:
طی دو یا سه روز، نزدیک به همه‌ی سلول‌های سرطانی مردند زیرا قادر به پاسخ‌دهی نبودند. ترکیب CPT باعث مرگ سلول‌ها نشد؛ بلکه موجب بازآرایی کروماتین گردید. اگر شما توانایی سلول را برای تکامل و سازگار شدن مهار کنید، این همان پاشنه آشیل آن‌ها است.
ابزاری جدید برای مبارزه با سرطان
در حالی که این درمان امیدوارکننده است ولی آزمایش‌های بیشتری پیش از استفاده از آن در درمان سرطان‌های انسانی مورد نیاز است.
بکمن افزود:
تفاوت بزرگی میان کشت‌های سلولی و انسان وجود دارد. شما هیچ موقع نمی‌دانید که چگونه محیط داخل بدن انسان بر رفتار سرطان تاثیر خواهد گذاشت یا آیا اثرات جانبی پیش بینی نشده‌ای خواهد بود؛ ولی این مورد باید ذکر شود که ما در هفت نوع مختلف سرطان، روند یکسانی مشاهده کردیم که بسیار امیدوار کننده است.
اگر تیم بکمن بتواند کروماتین را در سرطان تغییر دهد، آن‌ها بر این باور خواهند بود که روش مشابه می‌تواند در بیماری‌های پیچیده دیگری مانند آلزایمر و آترواسکلروزیس پاسخ دهد. کروماتین همچنین می‌تواند تحت کنترل قرار گرفته و اثر مقابل داشته باشد؛ بدین معنی که قادر خواهد بود سلول‌های طبیعی را مانند سلول‌های بنیادی، تکثیرپذیرتر و سازش‌پذیرتر سازد. با طولانی ساختن عمر سلول‌های بنیادی یا تبدیل سلول‌های طبیعی به سلول‌های بنیادی، محققان ابزار جدیدی به منظور ترمیم آسیب مغز و طناب نخاعی خواهند داشت. با این که بکمن داده‌ای در اختیار ندارد و قادر به کمک نیست، ولی در مورد این که کشف وی چگونه می‌تواند آینده‌ی پزشکی را تغییر دهد، شگفت‌زده است.
بکمن در نهایت گفت:
تغییرات ژنتیکی دائمی هستند ولی این نوع تعدیل بسیار شبیه نرم افزار است. به معنی دیگر، برگشت‌پذیر است. شما قادر خواهید بود یک نورون را دستکاری کنید و سپس محرک را حذف کرده و به آن اجازه بازگشت به وضعیت طبیعی خود را بدهید. اگر کروماتین نرم افزار است، پس ما باید درباره‌ی اتاقی برای نوشتن کدهای تازه صحبت کنیم.
مقاله مرتبط: راهى جدید برای درمان سرطان
