انتشار این مقاله


کروموزوم‌های جنسی و تعیین جنسیت

کروموزوم‌های جنسی انسان، از این جهت که در تعیین جنسیت رویان انسانی نقش دارند، از اهمیت ویژه‌ای برخوردار هستند. جفت کروموزوم‌های جنسی انسان، X و Y، از لحاظ شکل و اندازه متفاوت بوده و به عبارتی هترومورفیک (Heteromorphic) هستند. کروموزوم Y به طور قابل توجهی از کروموزوم X کوچک‌تر بوده و حاوی توده هتروکروماتین بزرگی […]

کروموزوم‌های جنسی انسان، از این جهت که در تعیین جنسیت رویان انسانی نقش دارند، از اهمیت ویژه‌ای برخوردار هستند. جفت کروموزوم‌های جنسی انسان، X و Y، از لحاظ شکل و اندازه متفاوت بوده و به عبارتی هترومورفیک (Heteromorphic) هستند. کروموزوم Y به طور قابل توجهی از کروموزوم X کوچک‌تر بوده و حاوی توده هتروکروماتین بزرگی در بازوی بلند خود است. این بخش از DNA غیرکدکننده و متشکل از توالی‌های تکراری است. درنتیجه، تنها بخش کوچکی از کروموزوم دربردارنده ژن‌های عملکردی است. در اوایل قرن بیستم، کشف کروموزوم‌های جنسی هترومورفیک (جفت کروموزوم XX در زنان و XY در مردان) وجود اساس کروموزومی در تعیین جنسیت را پیشنهاد کرد. با این حال در سال ۱۹۵۹ بود که نقش غالب کروموزوم Y در تعیین جنسیت اثبات شد: مطالعات سیتوژنتیکی نشان دادند که افراد دارای کروموزوم‌های اتوزومی کامل و یک کروموزوم X منفرد، فنوتیپ مونث را نشان می‌دادند؛ درحالیکه افراد دارای ۲ کروموزوم X و یک کروموزوم Y، فنوتیپ مردان را نشان می‌دادند. ما امرزه می‌دانیم که افراد با ۴ کروموزوم X و یک کروموزوم Y نیز به جنس مذکر تبدیل می‌شوند. تعداد کروموزوم‌های X و یا نسبت آن‌ها به تعداد کروموزوم‌های اتوزوم، در تعیین جنسیت مردان تاثیری ندارد. پس کروموزوم Y تعیین‌گر غالب رشد بیضه‌ است.

برخلاف جفت کروموزوم‌های اتوزوم، کروموزوم‌های X و Y هترومورفیک بوده و کاملا با هم هومولوگ نیستند. تنها دو ناحیه کاملا هومولوگ بین X و Y وجود دارد که در انتهای بازوهای کوتاه و بلندشان قرار گرفته است و به ترتیب محتوی ۲۶۰۰ و ۳۲۰۰۰۰  باز است. این دو کروموزوم در پروفاز یک جفت می‌شوند و بینشان کراسینگ‌اوور رخ می‌دهد. این پدیده در جدایی درست کروموزوم‌های جنسی تاثیرگذار است. در نتیجه این کراسینگ اوور، فرزندان دختر می‌توانند قسمتی از توالی DNA کروموزوم Y را به ارث ببرند و برعکس. این ناحیه، ناحیه اتوزومی کاذب (pseudoautosomal region) نامیده می‌شود؛ چون مستقل از فنوتیپ جنسی مبادله می‌شوند.


مقاله مرتبط: امکان مذکر شدن بدون وجود کروموزوم Y


کروموزوم Y و تعیین جنسیت

پس از اثبات نقش کروموزوم Y در تعیین جنسیت مردان، کشف TDF (Testis Determining Factor) در کروموزوم Y توجه بسیاری را برانگیخت. مطالعات سیتوژنتیکی اولیه‌ای که در افراد دارای کروموزوم Y غیرعادی انجام شد، نشان داد که TDF در بازوی کوتاه کروموزوم Y قرار گرفته است. استخراج و بررسی مولکولی این ژن با مطالعات مردان XX که به طور طبیعی وجود دارند، میسر شد. مطالعات سیتوژنتیکی و مولکولی در این افراد نشان داد که در اکثر آنان، تبادلاتی نامتساوی بین کروموزوم X و Y روی داده است، به نحوی که TDF از کروموزوم Y به X منتقل شده است. با مشخص شدن کوچکترین ناحیه‌ای از کروموزوم Y که در تعیین جنسیت در مردان XX موثر است، و جست‌وجوی این ناحیه به منظور کشف ژن های مرتبط، محققان ژن SRY (sex-determinant region on Y) را شناسایی کردند. SRY در نزدیکی ناحیه اتوزومی کاذب بازوی کوتاه کروموزوم Y قرار گرفته است و پروتئینی حاوی ۲۴۰ آمینواسید را کد می‌کند. این پروتئین قابلیت اتصال به توالی‌های خاصی از DNA با استفاده از موتیف موسوم به HMG box است. این موتیف در بسیاری از دسته‌های پروتئین‌های متصل‌شونده به DNA از جمله عوامل رونویسی وجود دارد. برخلاف فاکتورهای رونویسی، پروتئین‌های SRY موتیف مشخص دیگری ندارند. SRY باعث تمایز سلول‌های سرتولی را در گنادهای در حال تکامل القا می‌کند. سلول‌های سرتولی هورمون Anti-mullerian را ترشح می‌کنند که باعث عدم تکامل اندام‌های تناسلی داخلی زنانه می‌شود. سلول‌های سرتولی همچنین ترشح آندروژن‌ها را به سلول‌های Leydig القا می‌کنند. آندروژن‌ها برای تکامل اندام‌های تناسلی داخلی و خارجی مردانه ضروری هستند. هر عامل محیطی و ژنتیکی که از تمایز بیضه در رویان ۴۶,XY جلوگیری کند، باعث به وجود آمدن زنان با ژنوتیپ ۴۶,XX می‌شود. بررسی مولکولی سایر عواملی که باعث چنین تغییر جنسیت‌هایی می‌شوند، نشان داده است که ژن‌های دیگری نیز در مسیر تعیین جنسیت دخیل هستند. البته بسیاری از آن‌ها اتوزومی هستند و به ژن‌های وابسته به جنسیت (sex-linked) ارتباطی ندارند.

کروموزوم X

ساختار هترومورفیک جفت کروموزوم‌های جنسی در انسان، این سوال را ایجاد می‌کند که تفاوت دوز محصولات ژن‌های مرتبط با کروموزوم X در زنان و مردان چگونه است. پاسخ این سوال با مطالعه رفتار دو کروموزوم X و الگوهای بیان ژن‌های مرتبط با کروموزوم X در زنان به دست آمد. این یافته ها نشان دادند که تفاوت‌هایی در سازمان‌بندی عملکردی دو کروموزوم X در پستانداران مونث وجود دارد. مطالعات سیتوژنتیکی اولیه حاکی از وجود اجسام بار در زنان و عدم وجود آن در مردان بودند. همچنین، مقدار محصولات ژن‌های مرتبط با X، همانند آنزیم گلوکز-۶-فسفات دهیدروژناز در افراد با یک، دو و یا چند کروموزوم X تفاوتی نداشت. علاوه بر این‌ها، مطالعاتی که در مورد زمان همانندسازی DNA در سلول‌های دیپلوئید انجام شد، نشان داد که همانندسازی DNA یکی از کروموزوم‌های X همزمان با سایر کروموزوم‌های اتوزومی انجام می‌شود؛ درحالیکه کروموزوم‌های X اضافی در اواخر فاز S چرخه سلولی همانندسازی می‌کنند.


مقاله مرتبط: مکانیسم‌های مولکولی اصلی در همانندسازی DNA


Lyon در سال ۱۹۶۱ بر اساس این مشاهده که موش‌های ماده هتروزیگوت از لحاظ ژن‌های مرتبط با X، در بیان این ژن‌ها حالت موزائیسم دارند، فرضیه single active X را ارائه داد. این فرضیه توضیحی را برای رفتارهای اختصاصی کروموزوم X در هر جنس را ارائه می‌دهد. مطابق این نظریه، سلول‌های سوماتیک تمامی پستانداران، در مراحل اولیه امبریوژنز دچار تمایز کروموزومی می شوند که در نتیجه آن در هر سلول یک کروموزوم فعال X باقی می‌ماند. کروموزوم‌های X اضافی با هتروکروماتیک شدن و تبدیل به اجسام بار غیرفعال می‌شوند. پس در افرادی که سه کروموزوم X دارند، حاوی دو جسم بار در سلول‌های سوماتیک دیپلوئید خود بوده و افراد با چهار کروموزوم X، سه جسم بار دارند. گزینش اولیه این که کدام کروموزوم X غیرفعال شود، در حالت عادی کاملا تصادفی است. البته این تمایز کروموزومی ثابت است، به این صورت که اگر در یک سلول اولیه کروموزوم X مادری غیرفعال شود، در تمام سلول‌های حاصل از تقسیم آن نیز این کروموزوم غیرفعال خواهد بود. این پدیده کروموزوم‌ X پدری نیز رخ می‌دهد. پس هر فرد XX دچار موزائیسم بوده و در برخی سلول‌ها X مادری و در برخی دیگر، X پدری غیرفعال است.

پدیده غیرفعال شدن کروموزوم X مورد علاقه بسیاری از زیست‌شناسان است. علت این توجه، نوعی فرایند اپی‌ژنتیکی است که در سطح کروموزومی رخ می‌دهد. این فرایند اپی‌ژنتیکی است، چون در کروموزوم غیرفعال شده، تغییرات دائمی در توالی DNA صورت نگرفته است و می‌تواند دوباره فعال شود؛ همان اتفاقی که در germ cellهای زنان رخ می‌دهد. همچنین می‌توان در سلول‌های کشت شده، به صورت آزمایشگاهی ژن‌های کروموزوم غیرفعال شده را مجددا فعال کرد. تمرکز پژوهشگران بیشتر بر روی غیر فعال شدن کروموزوم X به عنوان وسیله‌ای برای درک بیشتر کروماتین‌ها خصوصا ساختار و عملکرد هتروکروماتین‌های اختیاری یا ناپایدار (Facultative Heterochromatins) بوده است. میزان بیماری‌های انسانی مرتبط با کروموزوم X و نقص‌های آن، باعث علاقه‌مندی محققان به موضوع غیرفعال شدن کروموزوم X شده است تا درک بهتری از مکانیسم پاتوژنز و درمان این بیماری‌ها حاصل شود.

بررسی‌هایی که در طول دو دهه گذشته انجام گرفته است، مکانیسم‌های مولکولی غیرفعال شدن کروموزوم X را آشکار کرده‌است. هم‌اکنون می‌دانیم که متیلاسیون DNA در حفظ حالت غیرفعال کروموزوم نقشی اساسی دارد. مطالعه ژن‌های متعددی نشان داده است که در کروموزوم‌های غیرفعال، توالی‌های CpG (دی‌نوکلئوتید گوانین-سیتوزین) در پروموتورها متیله و در کروموزوم‌های فعال غیرمتیله هستند. اتصال پروتئین‌هایی که اختصاصا به DNA متیله متصل شده و رونویسی را مهار می‌کنند، علت خاموش شدن ژ‌ن‌های کروموزوم‌های غیرفعال و عدم رونویسی از آن‌هاست. مطالعات ایمونوفلوروسانس کروموزوم‌های مرحله متافاز با آنتی‌بادی‌های اختصاصی ایزوفرم‌های استیله هیستون‌ها، نشان داده است که کروموزوم‌های X غیرفعال Hypoacetylated هستند. این موضوع ارتباط میان متیلاسیون و استیلاسیون هیستون را در کنترل بیان ژن‌ها در نوع غیرفعال نشان می‌دهند. بررسی استیلاسیون هیستون H4 در سطح ژن‌های منفرد، وجود هیپواستیلاسیون را در پروموتور نواحی غیرفعال نشان داده است. هایپرمتیلاسیون DNA، هیپواستیلاسیون هیستون و متیلاسیون هیستون H3 (H3-mK9) خصوصیت عمومی همه هتروکروماتین‌ها است. نحوه آغاز فرایند غیرفعال شدن X هنوز به طور کامل شناخته نشده است. با این حال، مراحل اولیه غیرفعال شدن بستگی به XIC (X Inactivating Center) دارند. XIC یک لوکوس کنترلی و اختصاصی است که در انتهای پروگسیمال بازوی بلند کروموزوم X قرار گرفته‌است. XIC برای آغاز غیرفعال شدن کروموزوم X ضروری است و در همه کروموزوم‌های Xای که تحت تاثیر غیرفعال شدن قرار می‌گیرند حضور دارد. بررسی ژن‌های موجود در این ناحیه به کشف ژن XIST (X-inactive specific transcript) انجامید. این ژن منحصرا در کروموزوم‌های X غیرفعال بیان می‌شود؛ نه در کروموزوم‌های فعال، و در ناحیه XIC قرار گرفته است. محصول XIST یک مولکول RNA بزرگ و غیرکدکننده است که با کروموزوم غیرفعال‌شده مرتبط است و برای آغاز فرایند غیرفعال شدن کروموزوم ضروری و البته کافی است. غیرفعال شدن کروموزوم چهار مرحله کلی دارد: تشخیص تعداد کروموزوم‌های X (مرحله Counting)؛ آغاز که در مراحل اولیه تکامل اتفاق می‌افتد؛ انتشار،‌ که طی آن سیگنال اولیه از در طول کروموزوم گسترش می‌یابد؛ و در نهایت حفظ سیگنال غیرفعال کننده طی تقسیمات سلول.

امروزه کاملا ثابت شده است که تمامی ژن‌های روی کروموزوم تحت تاثیر غیرفعال شدن قرار نمی‌گیرند. مطالعات نشان داده‌اند که ژن گروه خونی Xg و آنزیم استروئید سولفاتاز (که نقص آن باعث نوعی بیماری پوستی ارثی به نام ichthyosis می‌شود). اخیرا بررسی ۹۵ درصد ژن‌های مرتبط با کروموزوم X نشان داده است که ۱۵ درصد آن‌ها از غیرفعال شدن می‌گریزند و حدود ۱۰ درصد نیز، سطوح متغیری از بیان را در کروموزوم غیرفعال‌شده نشان می‌دهند. اکثریت ژن‌هایی که غیرفعال نمی‌شوند در بازوی کوتاه کروموزوم X و بین ژن‌های غیرفعال قرار دارند؛ با این‌حال می‌توان آن‌ها را در بازوی بلند نیز یافت. طبیعتا، ژن‌هایی که در ناحیه اتوزومی کاذب قرار دارند نیز از غیرفعال شدن فرار می‌کنند.

 

زهره محمدی


نمایش دیدگاه ها (1)
  1. با سلام
    ميشه لطفا منابع مطالب را ذكر كنيد
    رفرنس تعيين جنسيت و كروموزومهاي جنسي چي هست؟از كدوم مقاله استفاده كرديد؟

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *