مطالعه‌ی جدید علت شیوع ۳ تا ۵ برابری سرطان مثانه در مردان را نسبت به زنان توضیح می‌دهد. در این مطالعه، “مرد بودن” با داشتن بیضه و کروموزومهای XY و “زن بودن” به صورت دارا بودن تخمدان و کروموزومهای XX تعریف شده بود. محققان مدرسه‌ی پزشکی هاروارد و بیمارستان کودکان بوستون با استفاده از مدل‌های موش و اطلاعات بیماران انسانی مشاهده کردند تفاوت‌های ژنومی وراثتی با اختلاف شیوع سرطان مثانه در دو جنس ارتباط دارند.
Xue Sean Li، دانشیار جراحی HMS در بیمارستان کودکان بوستون و Satoshi Kaneko محقق HMS در زمینه‌ی جراحی و در همان بیمارستان، نویسندگان مطالعه‌ی اخیر بودند که در Science Advances منتشر شد.
نمایی میکروسکوپی از بافت بیضه‌ی انسانی. مطالعه‌ی جدید شیوع بالاتر سرطان مثانه در مردان را توضیح می‌دهد. امتیاز تصویر: defun/iStock
جنسیت ژنومی در برابر جنسیت هورمونی
Li و Kaneko کار خود را با جداسازی اجزای هورمونی و ژنومی جنسیت در مدل موش سرطان مثانه شروع کردند. معمولاً جنسیت ژنومی یک پستاندار با مؤلفه‌ی XY یا XX بودن کروموزوم‌‌هایش حین تولد تعیین می‌گردد. جزء هورمونی جنسیت با تخمدان یا بیضه داشتن مرتبط است. این دو اندام تناسلی، هورمون‌های مرتبط با جنسیت تولید می‌کنند. پستانداران در طبیعت غالباً با کروموزومهای XX و تخمدان یا کروموزومهای XY و بیضه متولد می‌شوند.
تیم Li از مهندسی ژنتیک برای جداسازی این دو جفت مؤلفه و تولید چهار نوع موش استفاده کردند: کروموزومهای XX با تخمدان، کروموزومهای XX با بیضه، کروموزومهای XY با تخمدان و کروموزومهای XY با بیضه. این امر به محققان امکان داد نقش‌های مستقل ژنوم و هورمون‌های جنسی در سرطان مثانه را ارزیابی کنند.
آن‌ها طی دوره‌ی ۲۸۰ روزه متوجه شدند احتمال بروز سرطان مثانه و مرگ بر اثر آن در موش‌های دارای کروموزومهای XY –چه با تخمدان و چه با بیضه- نسبت به همتایان XX بالاتر است. به طور قابل توجهی نیز موش‌های متولد شده با بیضه، صرف نظر از XX یا XY بودن، احتمال مرگ بالاتری داشتند.
کشف ژنتیکی جدید در ارتباط با شیوع سرطان مثانه در مردان
Li و Kaneko برای درک بهتر مکانیسم‌های ژنتیکی پشت پرده‌ی این مشاهدات، تصمیم به سکانس سلول‌های اروتلیال هر چهار نوع موش گرفتند. این سلول‌ها پوشش سیستم ادراری را تشکیل داده و شایع‌ترین منشأ سرطان مثانه محسوب می‌شوند.
آن‌ها به کشف ژنتیکی جالبی برخوردند: بیان یک ژن وابسته به کروموزوم X تحت عنوان KDM6A، صرف نظر از این که موش تخمدان داشته باشد یا بیضه، علت کلیدی تفاوت میان سلول‌های اروتلیال XX و XY است. بیان KDM6A در افراد دارای کروموزومهای XX بسیار بیشتر است. KDM6A در انسان فاکتور شناخته شده‌ای در برخی سرطان‌های پستان است؛ اما به نظر می‌رسد در لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول‌های T، رشد تومور را متوقف می‌کند.
این دو محقق سپس ضمن بررسی سلول‌های سرطانی مثانه، به دنبال پاسخ این پرسش بودند که آیا بیان KDM6A –چه به صورت مداوم و چه دوره‌ای- قابلیت تکثیر سلول‌های سرطانی را در طول زمان تحت تأثیر قرار می‌دهد یا خیر. آن‌ها متوجه شدند بیان مداوم این ژن به صورت قابل توجهی رشد سلولی را سرکوب می‌کند. علاوه بر این، خارج ساختن ژن از سلول‌های اروتلیال، خطر بروز سرطان مثانه را در موش‌ها افزایش داد. در مجموع این یافته‌ها نشان می‌دهند KDM6A در سرطان مثانه به عنوان تومور ساپرسور –سرکوب‌کننده‌ی تومور- عمل می‌کند. با توجه به این یافته‌ها در مدل موش، محققان در صدد پیدا کردن هر گونه شواهدی در ارتباط با نقش KDM6A در بیماران انسانی مبتلا به سرطان مثانه برآمدند.
کشف در اطلاعات بالینی
محققان با جستجو در اطلاعات بالینی و ژنومی اطلس ژنوم سرطان دریافتند میزان بیان KDM6A در زنان نسبت به مردان بسیار بالاتر است. علاوه بر این، پیش‌آگهی بیماری در زنان با سطح کمتر KDM6A –یا دارای جهش ژنتیکی مؤثر بر بیان KDM6A- نسبت به زنانی که بیان معمول ژن را دارند، بسیار بدتر است. Li به عنوان محقق دپارتمان ارولوژی بیمارستان کودکان بوستون بیان می‌کند:
ما متوجه شدیم کروموزوم X، نوعی نقش محافظتی در برابر سرطان مثانه ایفا کرده و ژن KDM6A -وابسته به X- مزیت بیشتری به عنوان تومور ساپرسور به آن اضافه می‌کند.
در حالت کلی یافته‌های Li و Kaneko دیدگاهی تازه نسبت به تفاوت‌های مبتنی بر جنسیت در خطر سرطان و مرگ‌ومیر آن ایجاد کردند. آن‌ها همچنین معتقدند KDM6A بیومارکر بالقوه‌ای در پیش‌بینی پیش‌آگهی بیماران مبتلا به سرطان مثانه بوده و در آینده می‌توان از آن برای مرحله‌بندی این سرطان استفاده کرد.
