بارداری فرایندی پیچیده و غیرقابل بازگشت است که متشکل از رویدادهای لانه گزینی رویان decidualization، placentation و در نهایت به دنیا آوردن فرزندان از طریق زایمان می‌باشد. موفقیت‌آمیز بودن هر کدام از مراحل گفته شده برای پیشرفت به سمت مرحله بعدی الزامی است. مراحل اولیه بارداری بسیار حیاتی هستند و بیشترین خطر از دست رفتن رویان (embryo loss) را دارند. لانه گزینی (implantation) در این مراحل رخ می‌دهد و از مهمترین مراحل تولیدمثل پستانداران می‌باشد. رد لانه گزینی (implantation failure) یکی از مهمترین عوامل نازایی در جانوران و انسان‌ها را تشکیل می‌دهد. در انسان‌ها، احتمال بارداری در هر چرخه ضعیف است (حدود ۳۰ درصد) و علت رد بارداری در ۷۵ درصد موارد، رد لانه گزینی می‌باشد.
رحم از سه لایه اصلی اندومتر، میومتر و پریمتر تشکیل شده است. اندومتر مهمترین واسطه receptivity در رحم است و سیگنال‌ها را به سایر کمپارتمان‌ها منتقل می‌کند. طی لانه گزینی رویان به اندومتر مادر متصل می‌گردد که فرایندی پیچیده می‌باشد. در پریمات‌ها و انسان، رویان پس از لقاح بین ۷۲ تا ۹۶ ساعت در oviduct می‌ماند تا برای لانه گزینی آماده شود. لانه گزینی موفقیت‌آمیز مستلزم وقوع فعل‌وانفعالات فیزیکی و فیزیولوژیکی نزدیک میان رحم و بلاستوسیست می‌باشد. علت آن است که این تماس محیط حد واسطی را برای برقراری یک سری فعل و انفعالات میان دو بافت فراهم کرده و پلت‌فرمی را آماده می‌کند که در نهایت به جفت تبدیل می‌گردد. درنتیجه، سه مرحله apposition، adhesion، attachmentو penetration باعث لانه گزینی رویان در اندومتر مادر می‌شوند.
لانه گزینی بلاستوسیست‌ها تنها زمانی می‌تواند به طور موثری انجام شود که بلاستوسیست به رحمی با پذیرندگی بالا منتقل شود. فعال شدن بلاستوسیست نیز فاکتوری تعیین کننده در لانه گزینی آن در رحمی با پذیرندگی بالا است. پنجره لانه گزینی بازه زمانی محدودی است که در آن که آمادگی (competency) بلاستوسیست با میزان پذیرندگی (receptivity) رحم هم‌افزایی پیدا می‌کند و اتصال بالستوسیست به رحم مادر از لحاظ فیزیولوژیک ممکن می‌گردد. در صورتی که این هماهنگی برقرار نشود، لانه گزینی رد (fail) شده و یا ناقص انجام می‌گیرد. این بازه زمانی در انسان کوتاه‌مدت و گذرا است و لانه گزینی رویان در بازه‌ای خارج از آن منجر به سقط‌های خودبه‌خودی می‌گردد.
سلول‌های اندومتر به صورت چرخه‌ای نوسازی، متمایز و درنهایت دچار آپوپتوز و ریزش می‌شوند. هدف از تکرار دوره‌ای این مراحل آماده‌سازی لانه گزینی رویان زنده در چرخه conceptive است. بسیاری از این فرایندهای فیزیولوژیک تحت تاثیر بیان و عدم بیان مولکول‌های چسبندگی، bridging و سیگنالینگ در زمان‌های مشخص می‌باشند که microarchitecture بافتی را درنتیجه برقراری اتصالات سلول به سلول و سلول به لایه زیرین حفظ می‌کند. این فرایندها باعث remodeling اندومتریوم می‌شوند. remodeling اندومتریوم لازمه کسب ظرفیت‌های ساختاری و عملکردی توسط رحم در هنگام لانه گزینی رویان است.
حساسیت رحم به لانه گزینی به سه فاز اصلی تقسیم‌بندی می‌شود: prereceptive (1 روز نخست تخمک‌گذاری، فاز early luteal)، receptive (2 تا ۱۰ روز بعد از تخمک‌گذاری، فاز mid-luteal) و۳) فاز nonreceptive (فاز late luteal). سپس قاعدگی صورت می‌گیرد. Remodeling رحم و درنتیجه لانه گزینی موفقیت آمیز فقط می‌تواند در فاز receptive رخ دهد.ورود رحم به فاز receptive نیازمند آماده‌سازی رحم با P4 و استروژن است. ترتیب رویداد این فازها یکطرفه بوده و پس از بسته شدن پنجره لانه گزینی، رحم به فاز refractory منتقل می‌شود. شروع مجدد چرخه پس از فاز refractory نیازمند حذف (withdrawal) P4 می‌باشد.
پنجره لانه گزینی به طور گسترده‌ای تحت کنترل پروژسترون و استروژن که استروئیدهای تخمدانی هستند، قرار دارد. سطوح بالای استروژن در زمان تخمک‌گذاری باعث تکثیر سلول‌های رحمی می‌گردد و افزایش متاخر پروژسترون در هنگام بارداری تکثیر را سرکوب کرده و زمینه تمایز سلولی را فراهم می‌کند. تمایز سلولی رحم را برای برقراری receptivity آماده می‌کند. عملکرد این هورمون‌ها طی فرایندهایی پیچیده که تعدادی از سایتوکاین‌ها و فاکتورهای رشد نیز در آن نقش دارند، تنظیم می‌شود تا تغییرات سلولی مورد نیاز در ماتریکس خارج سلولی رحمی ایجاد شود. طبق مطالعاتی که تاکنون در مورد لانه گزینی در گونه‌های پستاندار صورت گرفته است، از جمله مولکول‌هایی که در این فرایند نقش دارند، CD44 و سیستم هیالورونان می‌باشند.
CD44
به منظور وقوع فاز attachment لانه گزینی، نیاز به فعال شدن سیستم‌های سیگنالینگ چسبندگی است. در اپی‌تلیوم لومینال و تروفکتودرم، رسپتورها و لیگاندهای گلیکوپروتئینی و کربوهیدراتی فراوانی در حوالی زمان لانه گذاری رویان بیان می‌شوند. CD44 گلیکوپروتئینی خلال غشایی و single-pass است که در سطوح بسیاری از سلول‌های مهره‌داران یافت می‌شود. این گیرنده در بسیاری از قسمت‌های دستگاه تولیدمثلی انسان‌ها در شرایط مختلف فیزیولوژیک و پاتولوژیک وجود دارد و چندین ایزوفرم از آن در اندومتر یافت می‌شود. CD44 همچنین در مراحل اولیه رشد رویان انسان (preimplantation) نیز شناسایی شده است. از این رو احتمالا در فعل‌وانفعالات فاز preimplantation ایفای نقش می‌کند. خصوصیات سیگنالینگ CD44 در فرایندهای فیزیولوژیکی مانند مهاجرت‌های سلولی، بلوغ اووسیت‌ها و لانه گزینی رویان نقش دارد.
CD44 رسپتور اصلی هیالورونان و نیز OPN است. OPN لیگاندی اساسی برای مولکول‌های ITG می‌باشد که به ITGهای سطح سلولی خصوصا هترودایمر aVb3 متصل می‌شود. این هترودایمر توسط تروفکتودرم و رحم بیان شده و در اتصالات سلولی و مهاجرت‌های سلولی نقش ایفا می‌کند. ITG به عنوان پلی میان گپ‌های موجود میان اعضای خانواده ITG در اندومتر مادری و تروفوبلاست عمل می‌کند که برای وقوع اتصالات اولیه در هنگام لانه گزینی ضروری است. CD44 با فعال‌سازی OPN در این آبشار اتصالی نقشی اساسی بازی می‌کند.
CD44 ایزوفرم‌های متعددی در اندومتر دارد که علت ایجاد آن‌ها splicing متفاوت CD44ها و نیز گلیکوزیلاسیون است. توزیع CD44 در اندومتر عمدتا به صورت لترال و در هر دو اپی‌تلیوم مجرایی و غده‌ای می‌باشد. بیان CD44 در غشای لترال در فاز ترشحی افزایش پیدا می‌کند و حین فاز mid-secretory به حداکثر می‌رسد.
فعل و انفعالات میان توفکتودرم بلاستوسیست implantation-competent با سلول‌های اپی‌تلیوم لومینال اندومتر receptive تنظیم شده با سایتوکاین‌ها و فاکتورهای رشد مرتبط با لانه گزینی در مدل موشی؛ حین لانه گزینی در پاسخ به سیگنال‌های جنینی، بیان سایتوکاین‌ها و فاکتورهای رشدی مانند ITG، OPN، LIF، IGF و CD44 در اندومتر افزایش و MUC1 در محل لانه گزینی کاهش می‌یابد. ITG توسط بلاستوسیست تولید شده و به OPN اندومتر که رسپتوری برای ITG است، متصل می‌شود. درنتیجه اتصال OPN اندومتر به OPN تروفوبلاست، چسبندگی اپی‌تلیوم لومینال اندومتر به تروفکتودرم می‌باشد. CD44; cluster domain 44, GE; glandular epithelia, HA; hyaluronan, IGF; insulin-like growth factor, ITG; integrin, LIF; leukaemia inhibitory factor, LE; luminal epithelium, MUC1; mucin, OPN; osteopontin.
بلوغ in vitro اووسیت‌ها به طور گسترده‌ای در IVF مورد استفاده قرار می‌گیرد. قرارگیری CD44ها در سلول‌های کومولوس که تولیدکننده ماتریکس هیالورونانی کومولوس اووفروس هستند، نشانه تاثیر سیگنالینگ القاشده توسط HA-CD44 حین بلوغ اووسیت‌ها است. مکانیسم این سیگنالینگ متشکل از تنظیم tyrosine phosphorylation پروتئین Connexin 43 (پروتئین اصلی گپ موجود در کومولوس اووفروس) می‌باشد که منجر به بسته شدن gap junction و سپس افزایش فعالیت فاکتور maturation promotion می‌شود. این فاکتور منجر به ازسرگیری تقسیم میوز در اووسیت می‌گردد.
بسیاری از مطالعاتی که در مورد سیگنالینگ HA-CD44 انجام گرفته‌اند، بیشتر سرطان را بررسی کرده‌اند. با این حال، این سیگنالینگ در شرایط فیزیولوژیک در رویان‌های گاوی نیز مشاهده شده است. مطالعه اخیری، حاکی از تاثیر القایی HA بر مسیرهای سیگنالینگ MAPK1/3 و Phospho inositol 3 kinase در جفت انسان می‌باشد. این مسیرها منجر به افزایش رشد تروفوبلاست و تهاجم آن شده و این کار را از طریق آنژیوژنز در جفت انجام می‌دهند. مطالعه گفته شده به وضوح فعال شدن سیگنالینگ را از طریق اتصال HA به CD44 بیان نکرده است، اما این مسیر به احتمال زیاد از این طریق طی می‌شود. علت آن است که CD44 رسپتور اصلی HA بوده و مطالعات پیشین حاکی از وجود بیان CD44 در اندومتر انسان و تروفوبلاست‌ها بوده‌اند. مجموعا می‌توان نتیجه گرفت که CD44 با فرایند لانه گزینی مرتبط بوده و خصوصا به عنوان رسپتور مولکول‌های OPN و HA که آن‌ها نیز در لانه گزینی نقش دارند، مطرح می‌باشد.
