ژن‌ درمانی آلبینیسم

آلبینیسم یا زالی گروهی از اختلالات اتوزومی تک ژنی مغلوب است که به دلیل کاهش رنگدانه‌ی پلیمری ملانین رخ می‌دهد (به دلیل نقص مادرزادی یک آنزیم، تیروزین به ملانین تبدیل نمی‌شود). ملانین در سلول‌های اختصاصی اکتودرمی به نام ملانوسیت‌ها تولید شده و به طور دقیقی در بدن تنظیم می‌شود. به طور کلی ملانوسیت‌ها کوتانئوس (مو و پوست) و اکستراکوتانئوس (چشم و حلزون گوش) هستند و از لایه‌های اکتودرمی متفاوتی منشا می‌گیرند. از نظر بالینی دو نوع آلبینیسم وجود دارد: OCA (Oculocutaneous albinism- آلبینیسم چشمی پوستی) و OA1 (ocular albinism- آلبینیسم چشمی).
براساس وقوع جهش، ژن‌های OCA شامل ژن‌‌های OCA غیر سندرومیک (TYR, OCA2, TYRP1, and SLC45A2) و ژن‌های OCA سندرمیک (HPS1, AP3B1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S3, PLDN, LYST, MYO5A, RAB27A, and MLPH) هستند. ژن‌های TYR، OCA2، TYRP1 و SLC45A2 دلیل اصلی ایجاد بیماری OCA هستندو علاوه بر این ۴ ژن، ژن‌های دیگری نیز در بروز OCA دخیل هستند؛ از جمله ژن‌های کد کننده‌ی پروتئين‌های ملانوزومی مانند SILV، RAB7، TYRP2، SLC24A5 و RAB38. اگرچه تا کنون هیچ جهش پاتولوژیکی از این ژن‌ها در بیماری OCA انسانی گزارش نشده است.

یک نفر از هر ۲۰ هزار نفر در جهان مبتلا به آلبینیم هستند اما شیوع انواع آن در نژادهای مختلف متفاوت است. OCA1 رایج‌ترین نوع آلبینیسم در نژاد قفقازی است و ۵۰٪ از آلبینیسم در کل جهان را شامل می‌شود. OCA-2 یا OCA قهوه‌ای (BOCA) شامل ۳۰٪ از موارد بوده و بیشتر در آفریقا شایع است. OCA3 یا OCA عجیب (ROCA) عملاً در نژاد قفقازی دیده نمی‌شود اما تقریباُ یک نفر از ۸۵۰۰ نفر در آفریقای شمالی را درگیر می‌کند و ۳٪ از کل موارد آلبینیسم را شامل می‌شود. OCA-4 نیز در نژاد قفقازی و آفریقا نادر است اما ۱۷٪ از کل موارد آلبینیسم در کل جهان را دربر می‌گیرد و در ژاپن بسیار شایع است.

به طور کلی در تمامی انوع آلبینیسم در تجمع رنگدانه‌ها در بافت‌ها کمبود دارند اما میزان این کمبود بسته به نوع آلبینیسم متفاوت است. OCA1 سبب عدم حضور کامل رنگدانه‌ها در پوست، مو و چشم‌ها می‌شود؛ اما در برخی افراد ممکن است درجات کمی از رنگدانه‌ها وجود داشته باشد. همچنین OCA1 سبب کاهش حدت بینایی، حساسیت به نور (فوتوفوبیا) و نیستاگموس می‌شود. OCA2 موجب رنگدانه‌ای شدن مو، پوست و چشم‌ها به میزان کم یا متوسط می‌شود. تشخیص OCA3 تنها براساس ظاهر دشوار است (البته اگر کودکی با پوست بسیار روشن والدینی با پوست تیره داشته باشد تشخیص آن واضح است). آلبینیسم OA تنها چشم‌ها را درگیر می‌کند و سبب رنگدانه‌ای شدن کم بافت‌های آن می‌شود. دشواری در کنترل حرکات چشم‌ها، کاهش حدت بینایی و نیستاگموس نیز ممکن است رخ دهد. ژن‌های OCA6 و OCA7 مرتبط با آلبینیسم علایم کلاسیک بینایی را بروز می‌دهند اما تغییر واضحی در الگوی رنگدانه‌ای شدن بافت‌ها دیده نمی‌شود.

اگرچه درمان‌های کمک‌کننده مانند کنترل دوبینی، خطاهای انکساری و پوشش محافظ در برابر نور خورشید برای بیماران مبتلا به زالی وجود دارد؛ اما در حال حاضر هیچ درمانی برای خطای ملکولی پایه‌ی آلبینیسم وجود ندارد. درمان‌هایی برای OCA و OA1 درحال پیشرفت هستند اما همچنان وارد مراحل بالینی نشده‌اند. برای درمان اختلالات آلبینیسم می‌توان از ۴ روش استفاده کرد:

• داروی نیتیزینون که سبب تجمع یروزین در خون می‌شود.
• آمینوگلیکوزیدها مداخله درمانی بالقوه‌ای برای برخی جهش‌های رایج آلبینیسم هستند.
• L-DOPA بینایی را در OCA1 و OA1 افزایش می‌دهد.
• وکتورهای AAV که یک تکنیک ژن‌درمانی برای درمان همیشگی OCA1 و OA1 است.

سایر وکتورها رتروویروس‌ها، آدنوویروس‌ها، ویروس سندای و ویروس هرپس سیمپلکس نوع ۲ (HSV-1). علاوه بر آن تکنیک‌های ویرایش ژنوم مانند مگانوکلئازها (MNs)، سیستم زینک فینگر نوکلئازها(ZFNs)، TALEN و کریسپر نیز می‌توانند برای درمان آلبینیسم مورد استفاده قرار گیرند.
برای برخی بیماری‌های ژنتیکی مانند OCA و آلکاپتونوریا روش درمانی تقویت ژن(GAT)  نیز می‌تواند مفید باشد. در این روش تظاهر سطح میانگینی از ژن تزریق شده نتایج چشمگیری را به دنبال دارد. در مدل‌های حیوانی، نتایج تحقیقات پیشرفت‌های مهمی را برای درمان اختلال OCA دربرداشته است. برای مبارزه با OCA لنتیویروس‌ها، آدنوویروس‌ها، AAV،  ZFNs، TALENs و کریسپر استفاده شده است.

طی تحقیقات آزمایشگاهی انجام شده برای درمان سندرم Hermansky-Pudlak، انتقال ژن توسط لنتی‌ویروس‌ها عملکرد موفقیت‌آمیزی در اصلاح بیان ژن HPS1 داشت. این ژن یکی از ژن‌هایی است که موجب OCA سندرمیک می‌شود.
در مطالعه دیگری که سطح ایزوفرم‌ها مختلف دی‌اسیل‌گلیسرول کیناز بررسی می‌شد نشان داد که استفاده از وکتور آدنوویروس‌ها می‌تواند برای سنتز سطح استانداردی از ملانین کارآمد باشد.
در میان روش‌های انتقال ژن وابسته به وکتورها،AAV برا پروتکل‌های ژن‌درمانی وکتور بسیار امیدوار کننده‌ای بوده است. انتقال ژن تیروزیناز انسانی به کمک AAV به شبکیه، می‌تواند سیر تکاملی ملانوزوم و تولید ملانین را فعل کند. درواقع مطالعات انجام شده توسط محققان نشان داده است که وکتور AAV2 به کمک سایتومگالوویروس‌ها (AAV 2/1-CMV-hTYR) سبب آغاز بیوسنتز ملانین را در لایه رنگدانه‌ای شبکیه (RPE) و کوروئيد می‌شود.
برای بررسی تاثیرگذاری تکنیک TALEN گروه دیگری از محققان ژن تیروزیناز (tyr) را مورد هدف قرار دادند. آن‌ها mRNA  کد کننده‌ی TALENهایی را که اولین اگزون ژن tyr را هدف قرار می‌دادند، داخل رویان‌هایی که در مرحله دو سولی بودند تزریق کردند. سپس بررسی رویانها به کمک روش PCR نشان داد که ۷۰٪ حامل جهش حذف و ۳۰٪ در لوکوس مورد نظر نرمال هستند.

جدول۱. حامل‌های مورد استفاده در مطالعات ژن‌درمانی OCA

به نظر می‌رسد ژن‌درمانی آلبینیسم برای درمان OCA مفید خواهد بود. وکتورهای ویروسی مانند لنتی‌ویروس‌ها و AAV می‌توانند سگمان‌های غیرصحیح ژن‌های آلبینیسم را اصلاح کنند. همچنین این وکتورها قادرندابزارهای ویرایش ژن مانند TALEN و کریسپر را جهت ویرایش ژن آلبینیسم منتقل کنند. علاوه بر آن استفاده از ترکیب ابزار ویرایش ژن با سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs) نیز یکی دیگر از رویکردهای ممکن برای درمان آلبینیسم است (همانطور که در بیماری هموفیلی A از ترکیب روش کریسپر و iPSCs استفاده می‌شود).