داروی وعده داده شده‌ی سرطان یک شکست بزرگ بود!

داروی وعده داده شده سرطان یک شکست بزرگ بود، که سوالاتی را در این زمینه به وجود آورد!

آوازه شکست شکه کننده ماه پیش شرکت بیوتک Incyte در آزمایش بالینی یک داروی ایمونولوژی سرطان که قبل‌تر وعده داده شده بود،به سرعت بین شرکت‌های دارویی پیچید.

سه شرکت ۱۲ کارآزمایی بالینی فاز ۳ اپاکادوستات و دو داروی مشابه دیگر را لغو، تعلیق و یا کاهش داده‌اند که قرار بود بیش از ۵۰۰۰ بیمار را که سرطان‌های مختلف داشتند. درمان کند.

این شرکت میگوید آنان داروهایی را که برای رهاسازی سیستم ایمنی از سلولهای سرطانی بوسیله مسدودسازی آنان با آنزیم ایندول‌آمین ۲،۳ دی‌اکسیژناز (IDO) درست کرده‌اند را همچنان تولید خواهند کرد.

تا یکسال قبل، آینده متوقف کننده‌های IDO بنظر روشن می‌آمد. در ماه جون سال ۲۰۱۷ در نشست تومورشناس‌های بالینی آمریکا، پزشکان گزارش کردند که اپاکادوستات،که با مقدار معینی از بازدارنده Opdivo داده شده بودند، باعث کوچک شدن تومور ۲۵ تا ۴۰ بیمار مبتلا به ملانوما شدند، که حدودا دو برابر وقتی است که فقط Opdivo به تنهایی تجویز میشد. دومین آزمایش اپاکادوستات با ۶۳ نفر بیشتر انجام شد که نتایج تاثیرگذاری داشت و به نظر میرسد دارو اثرگذاری نسبتا خوبی دارد.

نتایج کارآزمایی‌های کوچکتر فاز ۲ همیشه درست پیش بینی نمیکند که یک دارو در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده فاز ۳ چگونه عمل میکند. تومورشناس دانشگاه ییل، Mario Sznol، که انتظار داشت داروها تاثیر داشته باشند میگوید “داده‌های به‌دست آمده از اپاکادوستات نسبتا قانع‌کننده بودند” او در هیچکدام کارآزمایی‌ها نقشی نداشته است.

در مقایسه با یک مهارکننده تنها، اپاکادوستات تغییر چندانی برای حدود ۳۵۰ بیمار که هر دو دارو را در فاز ۳ آزمایش Incyte دریافت کردند، ایجاد نکرد. Wilmington و Delaware در یک کنفرانس در پایان آزمایش بیان کردند که “نتایج ناامیدکننده و مشخص هستند و دارو به خوبی اثر نکرده است”.

محققان در کمپانی و جاهای دیگر درگیر این موضوع‌ اند،که آیا IDO یک هدف نامناسب است؟ آیا ترکیب حاصل از Incyte به درد میخورد؟ یا اینکه آیا روی تومور اشتباهی امتحان شده است؟ بطور کلی هنوز هم توافق بر این است که IDO به راحتی برای هدف قابل شناسایی‌ست، البته اگر در ارتباط با منع‌کننده‌ها باشد.

این داروها باعث ایجاد نقاط ترمز مولکولی در سلولهای T کشنده میشوند. اما سپس سلوهای دست نخورده فرآورده IDO را بازسازی میکنند که گاهی بعد از مدتی دوباره از کار می‌افتند. IDO عمدتا این کارها را بطور غیر مستقیم با فعال‌سازی پروتئین داخل سلولهای ایمنی بنام گیرنده‌های (aryl hydrocarbon (AHR انجام میدهد.

اما جنبه‌های زیادی از IDO ناشناخته میماند. اینکه چگونه IDO باعث خاموش شدن سیستم ایمنی میشود حل نشده است، حتی اینکه کدام سلولها در این فرآیند درگیرند ناشناخته مانده است. حتی این نظریه که IDO موجب کاهش اثرات ضدتومور میشود نیز مشکوک به نظر میرسد. Platten میگوید “شواهدی که گویای رخ دادن این وقایع باشد بسیار اندک است”.

خود دارو، نه هدف آن، ممکن است مشکل اصلی باشد. بعضی از مهارکننده‌های IDO باعث از کار افتادن AHR میشوند و به همین سبب ممکن است موجب سرکوب سیستم ایمنی شوند. این دقیقا برعکس کاری‌ست که دارو باید انجام میداد. شاخه‌های نوظهور ژنتیک بیان میکند که این دارو قطعا موجب فعالسازی AHR میشود اما به روشی که هنوز هم گفته میشود موجب تقویت سیستم ایمنی میشود. کمپانی میگوید که داروهایشان بر AHR اثری ندارند.

Levi Garraway، رئیس مرکز گسترش تومورشناسی و مسائل پزشکی در ایندیاناپولیس و مدیر Eli Lilly میگوید که در کارآزمایی‌های پیشرو کمپانی تلاش میکند تا بیمارانی را انتخاب کند که احتمال اینکه نسبت به مهارکننده‌های IDO  پاسخ دهند.

Sznol با این نظر موافق است که کمپانی‌ها احتمالا مهارکننده‌های AHR را با شدت زیاد وارد فاز ۳ کارآزمایی‌ها کرده‌اند. اما او خیلی به وضوح با شکست آزمایشهای اپاکادوستات مخالفت نمیکند. او میگوید”شکی نیست که این رشته نیاز به اندکی تغییر دارد و یک نکته منفی دلیل نمیشود ما همه جنبه‌های مثبت را نادیده بگیریم”.