طی دهه‌ی گذشته ژن‌های متعددی، چه به صورت توارث مندلی و چه به عنوان ریسک فاکتورهایی برای ابتلا اسپورادیک به بیماری پارکینسون، شناسایی شده‌اند. این یافته‌ها درک ما را از پروسه بیماری کاملاً تغییر داده است و سرنخ‌های جدیدی را برای استراتژی‌های ژنتیک که سعی در آهسته کردن تخریب نورون‌های مستعد، چه در نوع توارث ارثی و چه در شکل اسپورادیک پارکینسوندارد، فراهم کرده است.
مقاله مرتبط: ژن‌درمانی پارکینسون (۱)
α-Synuclein
پروتئین کوچک α-Synuclein، هم در توارث ارثی و هم در نوع اسپورادیک، یک عامل اصلی است. جهش‌های بدمعنی در توالی‌های کد کننده‌ی α-Synuclein ابتدا در نوع نادری از پارکینسون ارثی به شکل اتوزومال غالب کشف شدند. موارد مشابهی از پارکینسون با پلی‌مورفیسم در پروموتر α-Synuclein و تکثیر (multiplication) لوکوس ژن α-Synuclein همراه بود. این یافته به طور واضح ارتباط برخی از انواع پارکینسون با میزان بیان این پروتئین را اثبات می‌کند؛ بنابراین استراتژي‌هایی برای کاهش بیان α-Synuclein می‌تواند روی فرآیند بیماری اثر گذارد. روش‌های متعددی از انتقال ژن (بر پایه وکتورهای ویروسی) برای مداخله با بیان این ژن بررسی شده‌اند. بیشتر آن‌ها بر اساس RNA مداخله‌گر (RNAi)، RNA کوتاه سنجاق‌سر (shRNA) و میکرو RNA (mRNA) عمل می‌کنند تا به طور انتخابی mRNA و یا ترجمه پروتئین را متوقف کنند. یک رویکرد دیگر، استفاده از ریبوزیم‌های ضد α-Synuclein از طریق وکتورهای AAV است.
آزمایش RNAi در محیط کشت و روی جانداران به طور موفقیت‌آمیزی میزان بیان اندوژن یا بیان بیش از حد α-Synuclein کاهش داد. همچنین خاموش کردن ژن α-Synuclein در محیط کشت، نقص پروتئازوم‌های ناشی از α-Synuclein را کاهش داده و مقاومت سلول در برابر استرس اکسیداتیو را افزایش داد. اگرچه نتایج این آزمایش‌ها اثبات مهمی برای موثر بودن این رویکرد است؛ اما مطالعه‌ای دیگر نشان داده است سرکوب ژن اندوژن α-Synuclein در موش‌های بالغ موجب تخریب نورون‌های دوپامینرژیک جسم سیاه و اختلال حرکتی می‌شود. اگرچه مکانیسم این اثر مشخص نشده است اما به نظر می‌رسد میزان تخریب نورون‌ها با درجه خاموش کردن ژن α-Synuclein ارتباط دارد. با در نظر گرفتن این نکته که عملکرد α-Synuclein کاملاً مشخص نیست، عواقب خاموش کردن کنترل نشده‌ی α-Synuclein باید به دقت در نظر گرفته شود؛ زیرا حذف تقریباً کامل α-Synuclein ممکن است اثرات منفی روی عملکرد عصبی داشته باشد.
Parkin
Parkin با موتاسیون‌های ایجاد کننده نوعی از پارکینسون به نام پارکینسون juvenile اتوزومال مغلوب (AR-JP) مرتبط است. شروع بیماری در این نوع پارکینسون زودتر بوده و همراه با علایم و پاتولوژی تیپیکال و پیشرفت بسیار آهسته بیماری می‌باشد. Parkin یک یوبیکوئیتین لیگاز است. مقدار اضافی یوبیکوئیتین در سلول می‌تواند موجب ایجاد پیام مرگ سلولی از طریق پروتئازوم شود. Parkin با حذف یوبیکوئیتین مانع از تخریب سلول توسط پروتئازوم می‌شود. موتاسیون‌های ایجد کننده‌ی بیماری AR-JP سبب حذف نسبی یا کامل عملکرد Parkin می‌شوند؛ بنابراین پروتئین‌های سمی در سلول تجمع می‌یابند. علاوه بر این، مطالعات نشان می‌دهند بیان Parkin اثرات مفیدی بر سطح استرس اکسیداتیو و هومئوستازی میتوکندریال سلول دارد. بدین ترتیب به نظر می‌رسد Parkin یک عامل حفاظت‌کننده عصبی مهم با عملکرد گسترده است که می‌تواند موجب مقاومت سلول‌های عصبی در برابر عوامل استرس‌زای مختلفی باشد که موجب انواع اسپورادیک بیماری پارکینسون می‌شوند. انتقال ژن‌های کد کننده‌ی Parkin از طریق وکتورهای لنتی‌ویروس به موش‌ها، اثر چشمگیری در حفاظت از نورون‌ها داشت. باور بر این است که Parkin می‌تواند از طریق افزایش سطح تیروزین هیدروکسیلاز و دوپامین جسم مخطط (و افزایش انتقال این نوروترنسمیتر در جسم مخطط)، عملکرد حرکتی را ارتقا دهد. از وکتورهای AAV نیز برای انتقال Parkin استفاده می‌شود.
بیان Parkin در مدل‌های آزمایشگاهی ژنتیک نیز خاصیت حفاظت‌کننده عصبی آن را اثبات کرده است. در مگس سرکه بیان Parkin تخریب نورون‌های دوپامینرژیک را کاهش می‌دهد. مطالعات انجام شده روی موش‌ها با استفاده از وکتورهای لنتی‌ویروسی و AAV نشان داد که بیان بیش از حد Parkin به طور چشمگیری تخریب القا شده از طریق α-Synuclein در جسم مخطط و جسم سیاه را کاهش می‌دهد و اصلاح رفتاری موش‌ها می‌شود.
به طور کلی وکتورهای ویروسی برای بیان Parkin، در مدل‌های آزمایشگاهی اثرات مفیدی در حفاظت از نورون‌ها در بیماری پارکینسون داشتند. اگرچه هدف‌گذاری Parkin در بیماران AR-JP استراتژی مناسبی برای درمان می‌باشد اما به دلیل پیشرفت آهسته بیماری در این بیماران، با وجود شروع زودهنگام بیماری، بیمارن پاسخ خوبی به درمان با لوادوپا می‌دهند و نیاز به شروع کارآزمایی‌های بالینی برای استفاده از ژن‌درمانی پارکینسون در آن‌ها دیده نمی‌شود. بنابراین بسیار مهم است که پیش از شروع آزمایشات پری‌کلینیکی گسترده عملکرد کامل Parkin و اثرات ناشی از بیان بیش از حد آن در طولانی‌مدت، بررسی شود.
ژن‌درمانی همچنین می‌تواند ابزارهای لازم برای سلول‌درمانی پارکینسون را فراهم کند. سلول‌های بنیادی پرتوان القا شده، سلول‌های بنیادی‌ای هستند که از سلول‌های سوماتیک بیمار استخراج شده و می‌توانند به نورون‌های دوپامینرژیک تمایز یابند. این سلول‌های دوپامینرژيک سپس در ناحیه جسم مخطط مغز بیمار مبتلا به پارکینسون انتقال داده می‌شوند تا جایگزینی برای سلول‌های از دست رفته‌ی جسم سیاه در طول بیماری پارکینسون باشند. از آنجایی که این سلول‌ها از بیماران مبتلا به پارکینسون استخراج می‌شوند ممکن است هنگامی که دوباره به بدن بیمار انتقال داده می‌شوند حامل جهش‌های ایجاد کننده بیماری بایند. می‌توان با اصلاح جهش‌های نقطه‌ای ایجادکننده‌ی بیماری، از طریق روش ZFN، این ریسک را از بین برد.
با وجود پیشرفت‌های ذکر شده همچنان محدودیت‌هایی در برابر ژن‌درمانی پارکینسون وجود دارد. درحال حاضر درمان با لوادوپا و تحریک عمیق مغزی مزایای چشمگیری دارند؛ بنابراین موثر بودن ژن‌درمانی پارکینسون نسبت به درمان‌ها موجود باید اثبات شود تا به عنوان یک درمان منطقی جایگزین درنظر گرفته شود. بدین ترتیب استفاده از استراتژي‌های غیرقابل بازگشت ژن‌درمانی در مراحل اولیه بیماری که بخش چشمگیری از نورون‌های همچنان سالم هستند و شانس موفقیت درمان بالا است، امکان‌پذیر نمی‌باشد.
در چشم‌انداز آینده، شناسایی علل بیماری پارکینسون یک چالش مهم برای پیشگیری از پیشرفت بیماری به مرحله تخریب کامل و غیرقابل درمان نورون‌ها است. با پیشرفت سریع در زمینه درک علل ژنتیکی بیماری پارکینسون، بدون شک تعداد اهداف ممکن برای ژن‌درمانی افزایش خواهد یافت.
