پاتوژنز IgG4-RD

پاتولوژی IgG4-RD به طور کامل شناخته نشده است اما شواهدی حاکی از ایمونولوژیک بودن بیماری وجود دارد به طوری که Tcell ها به ویژه T-cytotoxic CD4+ و Thelper فولیکولی نقش کلیدی دارند.نکته قابل توجه این است که خود IgG4 ، آنتی بادیهای پاتولوژیک نیستند. تاکنون اتوآنتی ژن های بسیاری در ایجاد و تولید IgG4 ها گزارش شده است و این فراوانی اتوآنتی ژنها پذیرفتنی و منطقی است. از جمله اتوآنتی ژن های ارائه شده می توان به annexin A11,laminin 111,galectin3 اشاره کرد.
وجود مطالعات تاییدی بیشتری لازم است و هنوز مکانیسم از دست دادن مقاومت یا تلرانس نسبت به این آنتی ژنها مبهم است. اتفاق نظر اکثر دانشمندان این است که آنتی بادیهای در این بیماری پاتوژنتیکی نیست اما نشان دهنده پاسخ down-regulation به یک اتفاق اولیه یا چند اتفاق است. افزایش IgG4 سرم و بافت منحصر به IgG4-RD نمی شود؛ بیماری ها و اختلالات زیادی وجود دارد که افزایش IgG4 در آن مشاهده می‌شود که می‌توان به بیماری کاستمن مولتی سنتریک، اختلالات آلرژیک، گرانولوم ایزونوفیلیک پلی آنژیت، سارکوئیدوز و غیره اشاره کرد.
تجمعات و رسوب کمپلکس های ایمنی در پانکراس، کلیه و سایر ارگان ها گزارش شده است. پیش از این اشاره کردیم که IgG4 یک بیماری با واسطه گری Thelper2 است. ثابت شده است سلول های Thelper خاطره در گردش در آغاز مجموعه ای از واکنش‌های متقارن با آلرژی محدود می‌شود و در نتیجه مسیرThelper2 در پاتوفیزیولوژی مرکزی این بیماری محتمل نیست. به نظرمی‌رسد شناسایی Tcell-cytotoxic CD4+ در IgG4-RD قدم مهمی در فهم پاتوفیزیولوژی بیماری است.
سلول Tcell-CD4+ فراوانترین سلول یافت شده در ارگانن درگیر است. وجود جمعیت کلونی Tcell-cytotoxic CD4+ در خون محیطی و هم در زخم فیبروتیک بیماران، نشان دهنده مرکزی بودن این سلول ها در این بیماری است. این سلول‌های Tcell-cytotoxic پرفورین و گرانزیمB تولید می‌کنند و همچنین با تولید سایتوکاین هایی از جمله IL-1، TGF-B و IFN-gama منجر به فیبروز می‌شوند که این فیبروز هیستوپاتولوژی اصلی این بیماری است.
سلول‌های Tcell-cytotoxic CD4+دارای مولکولی به نام F7(SLAMF7) که یک سیگنال فعال کننده لنفوسیت است، روی سطح خود دارند. (این مولکول قبلا روی Tcell قابل شناسایی نبوده و فقط روی Bcell قابل شناسایی است.)
این گروه از سلول ها(T-cytotoxic) بعد از القای درمان با گلوکوکورتیکوئیدها در بیمارانIgG4، متعهد می‌شوند کهF7 را بیان کنند. نقش سایر زیرگروههای Tcell به تدریج آشکار می‌شود؛ مشخص شده است کهThelper فولیکولی که باعث سرکوب مرکز زایا فولیکول و کمک به Bcell جهت تمایز و تکثیر می شود، در خون محیطی و ارگانهای دیگر در بیماران IgG4-RD افزایش می‌یابد.
این Thelper فولیکولی در گردش در این بیماران مسئول تکثیر و تمایز Bcell است ‌و این درحالی است که این پدیده در افراد سالم کنترل شده است. نهایتا Thelper فولیکولی در کنارTcell regulatory فولیکولی، در شکل‌گیری مرکز زایا و تغییرات ایزوتایپ و تعویض کلاس آنتی‌بادی نقش کنترلی دارد و در بیماران IgG4-RD میزان این دو کروه سلول در خون محیطی افزایش می یابد با این گفته ها می توان به این فرضیه رسید که+Tcell-cytotoxic CD4 که مسئول ساماندهی این بیماری هستند، در اثر عرضه مداوم آنتی‌ژن ها به وسیله Bcell و پلاسموبلاست ها ماندگار می‌شوند.
پاسخ سلول Thelperهای فولیکولی که مستقل ازلنفوسیت‌های T سایتوتوکسیک است، مسئول گسترش مرکز زایا در لنف‌نود‌ها و ارگان‌های درگیر و همچنین با تولید سیتوکنین IL-4 (از تغییر کلاس IgG4 مشتق می‌شود)، باعث به اوج رسیدن ترشح IgG4 از پلاسماسل ها و افزایش طول عمر آنها می‌شود. کاهش Bcell اغلب منجر به افت IgG4 به سطح کاملا نرمال نمی‌شود( حتی بعد از درمان)؛ این یافته این را می‌رساند که پلاسماسل‌های ماندگار با طول عمر بالا به ساختن ایمونوگلوبولین ادامه می دهند (نه خود Bcell ) و همچنین خود IgG4 منشاء بیماری نیست.