به علت پیشرفت در ساخت دارو و پزشکی دقیق، محققان توانستند مولکول‌های خاصی را در یک سلول برای ریشه‌کن کردن بیماری خاصی مورد هدف قرار دهند و درمان‌های خاصی را برای جبران خسارت‌های ناشی از آن بیماری توسعه دهند. امروزه، هدف‌گیری دقیق انتخاب‌های درمانی را با بینش‌های مولکولی ترکیب می‌کند تا امیدی بعد تشخیص سرطان باشد.
اما، جنبه‌ی تاریک داروهای ساخته شده‌ی کشنده‌ی سرطان در تطابق با موتاسیون‌های سرطانی متفاوت، مانند قفل و کلید، است. بعضی از سرطان‌هایی که در ابتدا به شیمی‌درمانی هدفمند پاسخ می‌دادند، مقاوم به درمان می‌شوند و دارو به تنهایی ممکن است عامل اصلی نباشد.
تحقیقات جدید به شرح چگونگی ایجاد سرطان‌های مقاوم به درمان کمک می‌کنند؛ یافته‌هایی با پیامدهای مهم برای آینده‌ی درمان سرطان. این نشان می‌دهد چگونه لایه‌های پنهان و پیچیده‌ی تنظیم -اپی‌ژنتیک- فعالیت ژن‌ها را برای تولید سلول‌های مقاوم به دارو کنترل می‌کنند.
یک ویژگی سرطان در بسیاری از انواع تومورها این است که بیماران پس از بهبود ظاهری به حالت بیماری و کسالت برمی‌گردند. تیم بیولوژی سیستم سرطان در دانشگاه کالیفرنیا، Merced، به تشخیص و درمان سرطان‌های مقاوم به درمان از طریق روشن‌سازی شبکه‌ی تغییرات در سلول‌ها به عنوان راهی برای شناسایی اهداف جدید دارویی و غلبه بر مقاومت سرطان می‌پردازد.
مقالۀ مرتبط: داروی جدیدی که ممکن است با مقاومت درمانی سرطان مبارزه کند
لایه پنهان تنظیم
به خوبی اثبات شده است که سرطان بیماری‌ای از ژن‌های ماست. با این حال، مقاومت به درمان ممکن است فراتر از جهش‌های سرطانی باشد که معمولا عملکرد ژن‌ها را تغییر می‌دهد. ممکن است چیزی که منجر به مقاومت دارویی می‌شود، جهش‌های جدیدی نباشد. DNA می‌تواند یکسان باقی بماند، اما سلول‌های سرطانی با تغییر دادن فعالیت ژن‌هایشان با درمان سازگار شده و در برابر داروها مقاومت می‌کنند.
هنگامی که چنین انطباق و سازگاری بر خود DNA تاثیری نمی‌گذارد، لایه‌ی پنهانی از تنظیم که فعالیت ژن‌ها را کنترل می‌کند -سیگنال‌های اپی‌ژنتیک- مسئول این است که سلول‌های سرطانی زنده بمانند یا نه؛ علی‌رغم دارویی که بیمار مصرف می‌کند. با هدف قرار دادن این برنامه پنهان، می‌توان بر سرطان مقاوم کشنده غلبه کرد.
بیولوژی سیستم‌های سرطانی، اهداف و چالش‌های جدیدی را نشان می‌دهد
برای درک اینکه چگونه سرطان مقاوم به درمان می‌شود، تیم تحقیقاتی ژنتیک و مسیرهای متابولیک را در ملانومای حساس به درمان و ملانومای مقاوم به درمان مقایسه کردند. ملانوما سرطانی است که از ملانوسیت‌ها منشا می‌گیرد. ملانوسیت‌ها سلول‌هایی هستند که رنگدانه‌ی ملانین پوست را تولید می‌کنند. اگرچه ملانوما شایع‌ترین شکل سرطان پوست نیست، اما مهاجم‌ترین و فعال‌ترین می‌باشد و اگر به موقع و زود تشخیص و درمان نشود، جزء مرگبارترین‌ها خواهد بود.
مقالۀ مرتبط: ملانوما؛ گامی به سوی درمان
مقاومت اکتسابی بعد از جهش
سرطان می‌تواند بر اثر علل مختلفی ایجاد شود. ملانوما معمولا توسط نور خورشید، آسیب نور ماوراء بنفش خطرناک ایجاد می‌شود. در اکثر موارد، آسیب UV جهش منحصر به فردی بر جای می‌گذارد و در نتیجه تکثیر سلولی غیر قابل توقفی القا می‌شود. آسیب UV باعث ایجاد جهش‌های نقطه‌ای می‌شود؛ یعنی تغییر در یکی از سه میلیارد واحد ژنوم انسانی. این جهش‌ها می‌توانند با سیگنال‌هایی که به سلول‌ها می‌گوید چه زمانی رشد کنند، تقسیم شوند و چه زمانی متوقف شوند، مداخله کنند. جهش در پروتئینی به‌نام BRAF، تنظیم‌کننده سیگنال‌دهی اصلی، منجر به روشن شدن سیگنال‌های رشد شده و باعث پیشرفت سرطان می‌شود.
اگرچه دانشمندان موفق به تولید داروهایی شدند که سیگنال‌های نابجای BRAF را هدف قرار داده و خاموش می‌کنند، اما سلول‌های سرطانی هوشمند هستند. آن‌ها یاد می‌گیرند که با مهارکننده‌های BRAF سازگار شوند. امروزه، بسیاری از بیماران در ابتدا به درمان‌های سرطانی به‌طور بسیار مثبت پاسخ می‌دهند. با این حال، متاسفانه در نهایت در بسیاری از آن‌ها مقاومت و متاستاز ایجاد می‌شود.
اگرچه ممکن است شیمی‌درمانی اکثر سلول‌های سرطانی را بکشد، اما جمعیت کوچکی از سلول‌های مقاوم به دارو موفق به زنده‌ماندن و گسترش‌یافتن می‌شوند. برخلاف اکثر موارد مشابه در باکتری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک، هر جا که جهش‌های ژنتیکی باعث ایجاد مقاومت شوند، بسیاری از سازگاری‌ها در سلول‌های مقاوم به درمان نتیجه‌ی جهش نیستند.
مقالۀ مرتبط: ساخت داروی جدیدی که ژن‌های عامل سرطان را مورد هدف قرار می‌دهد
بازسازی بیان ژن برای غلبه بر مقاومت دارویی
در عوض، سلول‌های سرطانی با درمان سازگار شده و نسبت به داروها پیش‌دستی می‌کنند. ملانوما قادر به جلوگیری از مهارکننده‌های BRAF، نه با تغییر خود ژن‌ها، بلکه از طریق تغییر فعالیت ژن‌ها است. تصور می‌شود که برخی از ژن‌های با فعالیت کاهش یافته با BRAF دارای ارتباط نزدیکی هستند و اهدافش، پروتئین جهش یافته‌ای که باعث سرطان می‌شود و هدف اصلی شیمی‌درمانی می‌باشد، را حفظ می‌کنند. اگر گزینه‌های خاموشی ضروری از بین روند، علی‌رغم وجود مهارکننده‌ها می‌توانند باعث تقسیم سلول‌های توموری شوند.
سلول‌های مقاوم در جلوگیری از مسدود شدن سیگنال‌ها و ایجاد راه جدید برای حفظ تکثیر سلولی موفق شدند. ژن‌های با فعالیت افزایش یافته در مسیر متابولیکی هستند که به سلول‌های سرطانی اجازه می‌دهد تا به‌طور کلی BRAF را دور بزنند و به رشد و تقسیم ادامه دهند. سلول‌های سرطانی اساسا به چگونگی زنده ماندن از طریق بازسازی متابولیسم‌شان در پاسخ به شیمی‌درمانی پی برده‌اند.
این تحقیق توضیح می‌دهد که تومورها چگونه رشد می‌کنند و باعث مقاومت سرطان به داروهایی می‌شوند که برای سازگاری با آرایش ژنومی منحصربه‌فرد بیمار طراحی شده‌اند. ممکن است ترسناک به‌نظر برسد، اما در واقع، این دانشمندان و پزشکانی را که می‌خواهند سرطان‌های مقاوم به شیمی‌درمانی را درمان کنند، امیدوار کرده است. این تحقیق روش ارزشمندی را به ارمغان آورده است که ما را قادر می‌سازد تا اشکال جدیدی از مقاومت بیماری را قبل از اینکه درمان‌ها وارد کارآزمایی‌های بالینی شوند، بدست آوریم.
مقالۀ مرتبط: سلول‌های سرطانی چگونه در برابر شیمی درمانی مقاومت می‌کنند؟
